Dinorfina

Qué es la dinorfina

La dinorfina no es una sola molécula, sino una pequeña familia de péptidos con estructura relacionada, todos derivados del mismo precursor proteico, la prodinorfina. Los mejor caracterizados son la dinorfina A (un heptadecapéptido de 17 aminoácidos), la dinorfina A(1-8), la dinorfina B (un tridecapéptido de 13 aminoácidos, también llamada rimorfina) y la gran dinorfina o "big dinorfina", una forma de 32 aminoácidos que contiene las dos anteriores unidas por un puente de procesamiento. Todos ellos comparten en su extremo amino la secuencia Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu, idéntica a la de la leu-encefalina, lo que sitúa a las dinorfinas dentro de la superfamilia de los opioides endógenos.

El nombre lo acuñó Avram Goldstein, en la Universidad de Stanford, tras aislar en 1979 el primer péptido de esta familia a partir de hipófisis porcina. Combina el griego δύναμις (dýnamis, "poder, potencia") con la terminación "-orphin", del inglés endogenous morphine peptide. Goldstein eligió el prefijo porque el compuesto mostraba una actividad opioide muy potente en el ensayo de íleon aislado de cobaya, muy superior a la de la morfina o a la de las encefalinas conocidas. La secuencia completa de 17 aminoácidos se determinó en 1981, y en 1982 el mismo grupo aisló la forma de 32 aminoácidos.

Del gen al péptido

Las dinorfinas proceden de un gen específico, PDYN, que codifica una proteína precursora inactiva llamada prodinorfina o proencefalina B. Ese precursor sufre un procesamiento postraduccional escalonado en el interior de vesículas secretoras: las prohormona convertasas PC1/3 y PC2 realizan cortes selectivos en puntos específicos de la cadena, y las carboxipeptidasas retiran los residuos básicos que quedan expuestos. El resultado es una batería de péptidos activos (α-neo-endorfina, β-neo-endorfina, dinorfina A, dinorfina B, gran dinorfina, leumorfina) cuya proporción depende del tejido en el que se sintetizan y del estado funcional de la neurona.

En el sistema nervioso central las neuronas dinorfinérgicas se distribuyen en zonas concretas: hipotálamo, hipocampo, estriado, amígdala, tronco del encéfalo y asta dorsal de la médula espinal. Fuera del sistema nervioso, hay dinorfinas en el intestino y en las glándulas suprarrenales. La liberación no es continua: exige, por regla general, estímulos intensos o prolongados que despolaricen la neurona lo suficiente como para vaciar las vesículas de núcleo denso donde se almacenan.

El receptor kappa y sus efectos característicos

La dinorfina es el ligando endógeno con mayor selectividad por el receptor opioide κ, uno de los tres subtipos clásicos junto con los receptores μ (donde actúa preferentemente la morfina) y δ (más ligado a las encefalinas). El receptor kappa pertenece a la familia de los receptores acoplados a proteína G, y su activación abre canales de potasio, cierra canales de calcio y reduce la liberación de neurotransmisores en la terminal presináptica. El resultado neto suele ser inhibitorio.

Los efectos que produce la activación del receptor κ dibujan un perfil distinto del que caracteriza al receptor μ. Analgesia, sí, pero acompañada de sedación, disforia (más que euforia) y, a dosis altas, alteraciones perceptivas. El sistema dinorfina-kappa se ha vinculado con la respuesta al estrés sostenido, con la modulación del ánimo y con la fase aversiva de las adicciones. Ese conjunto de efectos ha dado impulso, en la última década, al desarrollo de antagonistas selectivos del receptor κ como candidatos para tratar depresión resistente y trastornos adictivos, un campo aún abierto.

Funciones biológicas conocidas

Modulación del dolor. La dinorfina participa en la nocicepción a nivel medular y supraespinal. Su papel es dual: en dosis fisiológicas contribuye a la analgesia endógena, pero en situaciones de dolor crónico o inflamación se ha descrito una elevación mantenida de dinorfina en el asta posterior de la médula que parece contribuir a la sensibilización y a fenómenos de hiperalgesia. La respuesta es rápida.

Estrés y regulación emocional. Situaciones de estrés físico o psicológico intenso activan las neuronas dinorfinérgicas, y su liberación en núcleos del sistema límbico se ha correlacionado con conductas de aversión y con estados de tipo depresivo en modelos animales. Este circuito es uno de los pilares del concepto de "estado emocional negativo asociado al estrés" que se maneja en la investigación sobre trastornos afectivos.

Aprendizaje, memoria y adicción. Las dinorfinas están presentes en circuitos del hipocampo y del estriado, y participan en fenómenos de plasticidad sináptica ligados al aprendizaje. En el contexto de la adicción, su liberación repetida durante la exposición a drogas de abuso se asocia a la disforia que aparece en la fase de abstinencia, un mecanismo que ayuda a mantener el ciclo de consumo.

Diferenciación con las otras familias opioides

Endorfinas. Derivan del precursor proopiomelanocortina (POMC), que también da lugar a la ACTH y a la MSH. La β-endorfina, la más estudiada, es un péptido de 31 aminoácidos con alta afinidad por el receptor μ. Es la principal responsable de la analgesia por estrés agudo mediada por la hipófisis.

Encefalinas. Proceden de la proencefalina y son pentapéptidos cortos (Met-encefalina y Leu-encefalina) ampliamente distribuidos por todo el sistema nervioso. Actúan preferentemente sobre receptores δ, aunque también sobre μ, y participan en la modulación difusa del dolor y del estado de ánimo. Su vida media es muy corta.

Nociceptina/orfanina FQ. Descubierta más tarde (1995), es un péptido de 17 aminoácidos con secuencia parcialmente relacionada con la dinorfina A, pero que se une a un receptor diferente (ORL-1 o NOP) y produce efectos que no encajan con el patrón opioide clásico. No se agrupa dentro de las tres familias tradicionales.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre "dinorfina"?

Del griego δύναμις (dýnamis), que significa "poder" o "potencia", combinado con la terminación "-orphin", tomada del inglés endogenous morphine peptide. Cuando Avram Goldstein y su equipo aislaron el péptido en Stanford en 1979, comprobaron que su actividad opioide en los ensayos biológicos era muy alta, por encima de la de otros péptidos ya conocidos. El nombre pretende reflejar esa potencia. Con el tiempo, ha adquirido un segundo sentido no previsto, ligado a la investigación sobre estados de ánimo, adicciones y estrés.

¿Es lo mismo la dinorfina que las endorfinas?

No. Ambas son péptidos opioides producidos por el organismo, pero pertenecen a familias distintas, con genes precursores distintos y receptores preferidos distintos. Las endorfinas derivan de la proopiomelanocortina y actúan sobre todo en el receptor μ. Las dinorfinas derivan de la prodinorfina y se unen preferentemente al receptor κ. Los efectos que producen se solapan en parte (analgesia, por ejemplo) pero divergen en aspectos importantes: las endorfinas se asocian a sensaciones de bienestar tras el ejercicio o el estrés agudo, mientras que las dinorfinas se ligan más a estados disfóricos y aversivos.

¿Existen fármacos que actúen como la dinorfina?

Existen agonistas y antagonistas selectivos del receptor kappa desarrollados en el ámbito de la investigación, algunos con desarrollo clínico avanzado. Ninguno reproduce fielmente el patrón fisiológico de liberación de la propia dinorfina, y la mayoría se emplean como herramientas experimentales o en ensayos para depresión resistente y trastornos por consumo de sustancias. En la práctica clínica cotidiana no se prescribe dinorfina como tal.

¿La dinorfina participa en el dolor crónico?

Sí, y de forma paradójica. En condiciones fisiológicas colabora en la analgesia endógena; en situaciones de inflamación mantenida o lesión nerviosa, su nivel aumenta en el asta posterior de la médula espinal y parece favorecer la sensibilización de las vías del dolor, lo que se traduce en hiperalgesia y alodinia. Ese "cambio de signo" es uno de los temas activos en la investigación sobre dolor persistente, y forma parte del razonamiento por el que se estudian antagonistas del receptor κ en este terreno.

Referencias

1. Goldstein A, Tachibana S, Lowney LI, Hunkapiller M, Hood L. Dynorphin-(1-13), an extraordinarily potent opioid peptide. Proc Natl Acad Sci USA. 1979;76(12):6666-6670.
2. Fischli W, Goldstein A, Hunkapiller MW, Hood LE. Isolation and amino acid sequence analysis of a 4,000-dalton dynorphin from porcine pituitary. Proc Natl Acad Sci USA. 1982;79(17):5435-5437.
3. Chavkin C. Dynorphin. Still an extraordinarily potent opioid peptide. Mol Pharmacol.
4. Real Academia Nacional de Medicina de España. Diccionario de términos médicos: dinorfina.