Conexina

Qué es una conexina

El nombre conexina se deriva del latín conexio («unión, enlace»), con el sufijo -ina propio de las proteínas. Todas las conexinas comparten una arquitectura común: cuatro dominios transmembrana en hélice alfa, dos bucles extracelulares, un bucle intracelular y los extremos amino y carboxilo dirigidos hacia el citoplasma. Los bucles extracelulares están altamente conservados entre isoformas y entre especies, porque son los que permiten el acoplamiento preciso entre hemicanales de células adyacentes. Lo que varía de una conexina a otra es sobre todo la longitud del extremo carboxilo terminal, y esa diferencia condiciona la regulación del canal, su conductancia y su sensibilidad a la fosforilación.

Se clasifican en cinco subfamilias (alfa, beta, gamma, delta y epsilon) según la homología de secuencia. La nomenclatura más usada en clínica añade al prefijo «Cx» el peso molecular aproximado de la proteína en kilodaltons: Cx43, Cx26, Cx32, Cx40, Cx45, entre otras. Otra nomenclatura, la de los genes GJ (gap junction), emplea las letras A, B, C, etc. para las subfamilias seguidas de un número: GJA1 codifica la Cx43 y GJB2, la Cx26. Las dos nomenclaturas conviven en la literatura, lo que a veces genera confusión.

Distribución tisular y funciones de la Cx43 y la Cx26

La conexina 43 es la más abundante del organismo. Se expresa en el miocardio, donde permite la propagación rápida del impulso eléctrico de un cardiomiocito al siguiente. Sin esa conducción célula a célula, la contracción coordinada del músculo cardíaco no sería posible. También aparece en el hueso, el tejido adiposo, el cerebro (sobre todo en los astrocitos) y muchos otros tejidos. Su vida media es corta, entre una y cinco horas, lo que permite a la célula ajustar con rapidez el grado de comunicación intercelular.

La conexina 26 tiene un papel distinto y más localizado. Se concentra en la cóclea del oído interno, donde participa en el reciclaje del potasio necesario para la transducción del sonido, y en la epidermis. Las mutaciones del gen GJB2, que codifica la Cx26, constituyen la causa genética más frecuente de hipoacusia neurosensorial congénita no sindrómica en muchas poblaciones. Un dato que ayuda a dimensionar su relevancia: hasta el 50 % de las sorderas congénitas no sindrómicas en el área mediterránea guardan relación con variantes patogénicas de este gen.

Conexinas y enfermedad

Que una familia de solo 21 proteínas esté implicada en un abanico tan amplio de patologías resulta comprensible si se tiene en cuenta lo ubicuo de las uniones comunicantes. Las mutaciones en genes de conexinas causan, según la isoforma afectada, sordera congénita (GJB2, GJB3, GJB6), neuropatía periférica tipo Charcot-Marie-Tooth ligada al X (GJB1, que codifica la Cx32), displasia oculodentodigital (GJA1, la Cx43), cataratas congénitas y diversas queratodermias. La lista se amplía con cierta regularidad, a medida que la secuenciación genética identifica nuevas variantes y las asocia con fenotipos clínicos antes huérfanos de diagnóstico molecular.

Al margen de las enfermedades monogénicas, la alteración de la comunicación mediada por conexinas se ha documentado en patologías adquiridas. La remodelación de las uniones comunicantes formadas por Cx43 en el miocardio contribuye a la génesis de arritmias en la miocardiopatía dilatada y en el miocardio isquémico. En los gliomas, la expresión de Cx43 se reduce de forma llamativa, lo que sugiere que la pérdida de comunicación intercelular favorece la proliferación tumoral descontrolada.

Preguntas frecuentes

¿Cuántas conexinas distintas tiene el ser humano?

Al menos 21, codificadas por genes distribuidos en varios cromosomas. El ratón posee 20, y la mayoría tienen ortólogos claros en el genoma humano. No todos los tipos celulares expresan las mismas conexinas: cada tejido tiene un perfil propio, y muchas células expresan dos o tres isoformas simultáneamente.

¿Es lo mismo una conexina que un conexón?

No. La conexina es la proteína individual. Seis conexinas se agrupan radialmente para formar un conexón, que es un hemicanal. El conexón de una célula se acopla con el de la célula vecina y juntos forman el canal completo de la unión comunicante. Una sola placa de unión comunicante puede contener cientos o miles de estos canales.

¿Qué relación tienen las conexinas con la sordera congénita?

Las mutaciones en el gen GJB2, que codifica la conexina 26, son la causa genética más habitual de sordera congénita no sindrómica. En 1997, Kelsell y colaboradores identificaron la primera mutación patogénica en este gen. Desde entonces se han descrito más de 300 variantes. La más frecuente en poblaciones europeas es la 35delG, una deleción que produce un cambio en el marco de lectura y anula la función de la proteína.

Referencias

1. MedlinePlus Genetics. GJB2 gene.
2. MedlinePlus Genetics. GJA1 gene.
3. British Society for Immunology. Las uniones Gap en el sistema inmunitario.
4. SEBBM. Conexinas: diseñadas para comunicar.