CD89

Qué es CD89

CD89 pertenece al sistema de antígenos CD y constituye el receptor Fc mejor caracterizado para la IgA, el anticuerpo más abundante en las superficies mucosas del organismo. El gen que lo codifica (FCAR) se localiza en el cromosoma 19 humano. La proteína madura es una glucoproteína transmembrana de tipo I con dos dominios inmunoglobulínicos extracelulares, un segmento transmembrana y una cola citoplasmática carente de motivos de señalización reconocidos.

Para transmitir señales intracelulares, CD89 se asocia con la cadena FcRγ, la misma cadena accesoria que utilizan CD64 y otros receptores Fc activadores. La cola citoplasmática de FcRγ contiene un motivo ITAM que, al ser fosforilado, recluta tirosina quinasas como Syk y pone en marcha la activación celular. Aquí reside una de las peculiaridades de CD89: el mismo motivo ITAM puede funcionar, según la forma en que sea estimulado, como señal activadora o como señal inhibidora.

Función dual: activación e inhibición

Cuando complejos inmunitarios de IgA o patógenos opsonizados por IgA entrecruzan múltiples moléculas de CD89, la señalización a través del ITAM de FcRγ desencadena respuestas potentes en los neutrófilos: fagocitosis, estallido respiratorio con producción de especies reactivas de oxígeno, liberación de mediadores inflamatorios y citocinas. La citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) mediada por IgA a través de CD89 puede superar en eficacia a la mediada por IgG, un hallazgo que ha suscitado interés en el diseño de anticuerpos biespecíficos anti-CD89 para inmunoterapia antitumoral.

En el otro extremo del espectro, la unión monovalente de IgA sérica monomérica a CD89 activa una señalización inhibitoria denominada ITAMi (inhibitory ITAM). En este modo, el receptor recluta la fosfatasa SHP-1, que apaga múltiples vías de activación celular. El resultado neto es una amortiguación de la respuesta inflamatoria, lo que podría explicar parte de la actividad antiinflamatoria atribuida tradicionalmente a la IgA sérica.

CD89 y la nefropatía por IgA

La nefropatía por IgA es la glomerulonefritis primaria más frecuente en el mundo. Se caracteriza por el depósito de complejos de IgA en el mesangio glomerular. Se ha propuesto que una alteración en la capacidad endocítica de CD89 podría reducir la eliminación de complejos de IgA del torrente sanguíneo, favoreciendo su acumulación y su depósito renal. En modelos murinos transgénicos que expresan CD89 humano, la inyección de IgA anómala procedente de pacientes con nefropatía por IgA reproduce rasgos histológicos de la enfermedad, y las células de Kupffer hepáticas parecen desempeñar un papel clave en el aclaramiento mediado por CD89.

Preguntas frecuentes

¿Se expresa CD89 en los macrófagos intestinales?

No. Los macrófagos residentes en la mucosa intestinal carecen de CD89, pese a estar bañados por grandes cantidades de IgA secretora. Esta ausencia evita la activación inflamatoria continua en un compartimento expuesto permanentemente a antígenos microbianos y alimentarios. CD89 une mal la IgA secretora (la forma dimérica unida al componente secretor), lo que añade una segunda capa de protección frente a la inflamación mucosa innecesaria.

¿Reconoce CD89 las dos subclases de IgA?

Sí. CD89 une tanto IgA1 como IgA2 con afinidades comparables. También se ha descrito su capacidad para interaccionar con la proteína C reactiva, aunque la relevancia fisiológica de esta interacción no está completamente establecida.

¿Se está investigando CD89 como diana terapéutica?

Sí, en dos direcciones. Por un lado, anticuerpos biespecíficos que conectan CD89 del neutrófilo con antígenos tumorales han demostrado una destrucción tumoral eficaz en modelos preclínicos. Por otro, el bloqueo de CD89 con fragmentos Fab anti-FcαRI induce señalización inhibitoria (ITAMi) que podría aprovecharse para controlar la inflamación en enfermedades autoinmunitarias mediadas por IgA.

Referencias

1. Ben Mkaddem S et al. Anti-inflammatory role of the IgA Fc receptor (CD89): From autoimmunity to therapeutic perspectives. Autoimmun Rev. 2013;12(6):666-669.
2. Frontiers in Immunology. Antagonizing FcαR1 (CD89) as treatment in IgA-mediated chronic inflammation and autoimmunity. 2023.
3. PubMed Central. Critical Role of Kupffer Cell CD89 Expression in Experimental IgA Nephropathy. PLoS One. 2016.
4. Van Egmond M et al. The Fc receptor for IgA (FcαRI, CD89). Immunol Lett. 2004;92(1-2):23-31.