CD74

Qué es el CD74

CD74 es una proteína no polimórfica de aproximadamente 34 kDa codificada por el gen CD74 en el cromosoma 5q33.1. Existen cuatro isoformas generadas por empalme alternativo del ARN mensajero, de las cuales dos son las más frecuentes: p33 (la forma corta) y p41 (la forma larga, que incluye un exón adicional con función de inhibidor de proteasas). El ADN complementario fue clonado en 1983, pero la proteína ya se había identificado una década antes mediante electroforesis bidimensional como un componente que coprecipitaba con las moléculas de HLA de clase II.

Se expresa fundamentalmente en las células presentadoras de antígeno profesionales: linfocitos B, células dendríticas y macrófagos. Las células epiteliales del timo también la expresan en el contexto de la selección de los linfocitos T.

Función como chaperona del MHC de clase II

En el retículo endoplasmático, las cadenas alfa y beta recién sintetizadas del MHC-II son inestables y tienden a agregar. CD74 se une a ellas formando un nonámero compuesto por tres subunidades de cadena invariante y tres heterodímeros alfa-beta: (Ii)₃(αβ)₃. La cadena invariante cumple aquí tres funciones simultáneas. Estabiliza el heterodímero alfa-beta. Ocupa la hendidura de unión a péptidos con un fragmento propio denominado CLIP (class II-associated invariant chain peptide), lo que impide que péptidos del retículo se carguen prematuramente. Y, gracias a un motivo de dileucinas en su cola citoplasmática, redirige todo el complejo desde el Golgi hacia los compartimentos endosomales ácidos donde tendrá lugar la presentación antigénica.

En esos compartimentos (denominados MIIC, por MHC class II compartment), las proteasas catepsina S y catepsina L degradan progresivamente la cadena invariante hasta dejar solo el fragmento CLIP alojado en la hendidura. Una molécula no clásica de MHC-II, HLA-DM, cataliza entonces el intercambio: expulsa el CLIP y permite que los péptidos antigénicos procesados se acomoden en la hendidura. El complejo péptido-MHC-II resultante viaja a la superficie celular para ser reconocido por los linfocitos T CD4+.

Función como receptor de MIF

CD74 tiene una segunda vida funcional que no está relacionada con la presentación antigénica. Actúa como receptor de alta afinidad para la citocina MIF (macrophage migration inhibitory factor), una proteína proinflamatoria implicada en la activación de macrófagos, la proliferación celular y la supervivencia. La unión de MIF a CD74 en la superficie celular activa la vía ERK/MAPK y promueve la expresión de genes antiapoptóticos. Esta función se ha descrito no solo en células inmunitarias, sino también en células tumorales de diverso origen, donde la sobreexpresión de CD74 se ha asociado con mayor potencial proliferativo y metastásico.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se llama «cadena invariante»?

Las cadenas alfa y beta del MHC-II son altamente polimórficas: varían enormemente entre individuos. CD74, en cambio, no presenta polimorfismo alguno. Todos los individuos de la especie expresan la misma proteína. El calificativo «invariante» subraya precisamente ese contraste con la variabilidad extrema de las moléculas a las que acompaña.

¿CD74 se expresa en la superficie celular?

En proporciones pequeñas, sí. La mayor parte del CD74 reside en compartimentos intracelulares (retículo endoplasmático, Golgi, endosomas), pero una fracción alcanza la membrana plasmática y es accesible desde el exterior. Es esa fracción la que funciona como receptor de MIF.

¿CD74 tiene algún papel en el cáncer?

Se ha documentado sobreexpresión de CD74 en linfomas, leucemias, carcinomas gástricos, pancreáticos y de tiroides, entre otros. La hipótesis prevalente es que la señalización CD74/MIF confiere ventajas de supervivencia a las células tumorales, y se están explorando estrategias dirigidas contra esta interacción en el contexto de la investigación preclínica.

Referencias

1. MedlinePlus en español. Trasplante de médula ósea. Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
2. Manual MSD, versión para profesionales. Componentes moleculares del sistema inmunitario.
3. UniProt Consortium. P04233 (HG2A_HUMAN). UniProt Knowledgebase.
4. National Center for Biotechnology Information. CD74 gene (Gene ID: 972). NCBI Gene.