CD117

Qué es CD117

c-Kit es una glucoproteína transmembrana de 145 kDa que pertenece, junto con CSF1R (CD115), PDGFRα, PDGFRβ (CD140) y FLT3, a la subfamilia de receptores tirosina quinasa de tipo III. Todos comparten la misma arquitectura: cinco dominios de tipo inmunoglobulina en el segmento extracelular (los tres primeros median la unión al ligando y los dos distales intervienen en la dimerización), un único dominio transmembrana y un dominio catalítico tirosina quinasa intracelular dividido por una inserción interquinasa de longitud variable.

La historia de c-Kit comienza en la virología. En 1986, Peter Besmer y su grupo en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center identificaron el oncogén v-kit como parte del genoma del virus del sarcoma felino de Hardy-Zuckerman 4 (HZ4-FeSV). Kit era la abreviatura de kitten (gatito), en referencia a la especie portadora del virus. El homólogo celular humano, c-Kit, fue clonado dos años después por Axel Ullrich y Yosef Yarden en el mismo centro, lo que permitió ubicar el gen en el cromosoma 4q12, un locus que comparte vecindad con PDGFRA y KDR (VEGFR2).

SCF y dimerización del receptor

El ligando de c-Kit es el factor de células madre (SCF), también conocido como steel factor, kit ligand o factor de crecimiento de mastocitos. SCF existe en forma transmembrana y en forma soluble (liberada por proteólisis mediada por ADAM17 y otras metaloproteasas). La forma transmembrana genera señales más sostenidas que la soluble, lo cual tiene repercusiones biológicas: la supervivencia prolongada de los mastocitos en los tejidos, por ejemplo, depende del contacto directo con células del estroma que presentan SCF en su membrana.

La unión de SCF induce la dimerización de dos moléculas de c-Kit y la transfosforilación de residuos de tirosina en el dominio intracelular. Las vías de señalización activadas son múltiples: PI3K/Akt (supervivencia), RAS/MAPK/ERK (proliferación y diferenciación), JAK/STAT (transcripción génica), PLCγ (movilización de calcio) y Src quinasas. La amplitud de la señalización explica por qué c-Kit interviene en procesos celulares tan variados.

Distribución tisular de c-Kit

En la médula ósea, c-Kit marca las células madre hematopoyéticas y los progenitores tempranos. El perfil fenotípico CD34+/CD117+ identifica la población de células con mayor capacidad de repoblación medular. A medida que los precursores maduran, la expresión de c-Kit disminuye progresivamente hasta perderse en la mayoría de las células sanguíneas diferenciadas. Los mastocitos constituyen la excepción más notable: mantienen niveles elevados de c-Kit durante toda su vida, y la señalización continuada de SCF resulta indispensable para su supervivencia tisular.

Fuera del sistema hematopoyético, c-Kit se expresa en los melanocitos (donde regula la migración desde la cresta neural y la producción de melanina), en las células germinales (tanto ovogonias como espermatogonias) y en las células intersticiales de Cajal del tubo digestivo. Estas últimas funcionan como marcapasos de la motilidad gastrointestinal, generando las ondas lentas que coordinan la contracción del músculo liso intestinal. La dependencia de c-Kit es tan estrecha que los ratones con mutaciones de pérdida de función en Kit (ratón W/Wv) presentan piebaldismo, esterilidad, anemia macrocítica y trastornos de la motilidad digestiva.

Mutaciones activadoras: GIST y mastocitosis

Las mutaciones somáticas de ganancia de función en KIT provocan la activación constitutiva del receptor en ausencia de ligando. En los tumores del estroma gastrointestinal (GIST), las mutaciones más frecuentes afectan al exón 11 (dominio yuxtamembrana, que en condiciones normales ejerce una función autoinhibitoria) y al exón 9 (dominio extracelular). El exón 11 concentra deleciones, inserciones y mutaciones puntuales que desestabilizan la conformación inactiva del dominio quinasa; las del exón 9 son más comunes en GIST de intestino delgado que en los gástricos.

En la mastocitosis sistémica, la mutación D816V (exón 17, bucle de activación del dominio quinasa) es la más prevalente y confiere resistencia a determinados inhibidores de tirosina quinasa de primera generación. La misma mutación D816V se identifica también en subgrupos de leucemia mieloide aguda y en el seminoma testicular, donde las mutaciones de KIT afectan con frecuencia al exón 17.

El locus 4q12, donde reside KIT, es particularmente denso en receptores tirosina quinasa. Comparte vecindad con PDGFRA, cuyas mutaciones explican una fracción de los GIST que no portan alteraciones en KIT, y con KDR (VEGFR2), receptor del factor de crecimiento endotelial vascular. La proximidad física de estos genes ha facilitado reordenamientos cromosómicos que generan fusiones oncogénicas en determinadas neoplasias mieloides.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre c-Kit?

De kitten, gatito en inglés. El oncogén v-kit se aisló del virus del sarcoma felino HZ4-FeSV, identificado a partir de un gato con fibrosarcoma. Peter Besmer publicó el hallazgo en 1986. El prefijo c- distingue el gen celular normal (c-Kit) del viral (v-Kit).

¿Todos los GIST tienen mutaciones en KIT?

No. Aproximadamente el 75-80% de los GIST portan mutaciones en KIT, un 5-10% tienen mutaciones en PDGFRA y el resto carecen de mutaciones en ambos genes (GIST de tipo silvestre o wild-type). En este último grupo se han identificado alteraciones en genes como BRAF, NF1 o los del complejo succinato deshidrogenasa (SDH).

¿Por qué los mastocitos conservan c-Kit toda su vida?

A diferencia de la mayoría de células hematopoyéticas, que pierden c-Kit al madurar, los mastocitos necesitan la señalización continua de SCF para sobrevivir en los tejidos. Si se interrumpe esa señal (por ejemplo, bloqueando c-Kit con anticuerpos en modelos experimentales), los mastocitos tisulares mueren por apoptosis en pocos días. Esa dependencia explica, de paso, por qué la inhibición de c-Kit se investiga como estrategia para controlar enfermedades mediadas por mastocitos.

¿Qué son las células intersticiales de Cajal?

Son células mesenquimales especializadas del tubo digestivo que actúan como marcapasos de la contracción muscular intestinal. Santiago Ramón y Cajal las describió a finales del siglo XIX. Dependen de la señalización c-Kit para su desarrollo y mantenimiento, y su pérdida se asocia a trastornos de la motilidad gastrointestinal.

Referencias

1. National Cancer Institute (NCI). Tumores del estroma gastrointestinal (GIST).
2. MSD Manual (versión para profesionales). Mastocitosis.
3. UniProt Consortium. P10721 (KIT_HUMAN).
4. NCBI Gene. KIT - Gene ID: 3815.