Baclofeno

Qué es el baclofeno

Químicamente, el baclofeno es el ácido 4-amino-3-(4-clorofenil)butanoico: una molécula de GABA a la que se ha añadido un grupo clorofenilo. De ahí procede su nombre, contracción de beta-(4-clorofenil)-GABA. La idea, planteada en 1962 por el químico suizo Heinrich Keberle en los laboratorios Ciba, era volver la molécula más liposoluble que el GABA original para facilitar su paso al sistema nervioso central.

El resultado fue solo parcial. Tras su administración oral, la biodisponibilidad del baclofeno se sitúa entre el 70 % y el 85 %, con una absorción rápida en el tubo digestivo, pero las concentraciones que alcanza en el líquido cefalorraquídeo son notablemente inferiores a las plasmáticas. Por eso, en los cuadros de espasticidad más graves se recurre a la administración directa en el espacio intratecal, que sortea esa limitación. Se une a proteínas plasmáticas en una proporción baja, en torno al 30 %, y se elimina en su mayor parte por vía renal sin metabolizar, con una vida media corta, de entre dos y seis horas.

La molécula es quiral: existen dos formas especulares, R y S. La forma R resulta muy superior a la S como agonista del receptor GABA-B, pero el medicamento se comercializa como mezcla de ambas, es decir, como racemato.

Cómo actúa sobre la médula espinal

Los receptores GABA-B son metabotrópicos, acoplados a proteínas G, y se concentran en el asta posterior de la médula espinal, donde terminan las fibras aferentes primarias, así como en el asta anterior, donde se sitúan las motoneuronas. El baclofeno se une a los receptores presinápticos y reduce la entrada de calcio en las terminaciones nerviosas, lo que disminuye la liberación de neurotransmisores excitadores como el glutamato, el aspartato y la sustancia P. A nivel postsináptico favorece la salida de potasio y produce una hiperpolarización de la neurona, con lo que la vía se vuelve menos excitable.

El efecto conjunto es una depresión de los reflejos mono y polisinápticos de la médula espinal. La transmisión en la placa motora no se ve afectada: el músculo conserva su capacidad de contraerse de forma voluntaria, algo que lo distingue de los bloqueantes neuromusculares empleados en anestesia. El mecanismo exacto de la acción antiespástica, con todo, no se conoce del todo; se ha propuesto además una posible acción supraespinal que contribuiría al efecto terapéutico.

Del laboratorio de Ciba al descubrimiento del receptor GABA-B

Keberle no buscaba un relajante muscular. El objetivo original, en plena década de 1960, era una molécula capaz de controlar las crisis epilépticas potenciando la acción inhibidora del GABA sobre el cerebro. El ensayo clínico para epilepsia resultó decepcionante. Varios pacientes tratados mostraron, sin embargo, una notable reducción de la rigidez y los espasmos musculares: un efecto secundario que terminó convirtiéndose en la indicación principal del fármaco.

Diez años después de su síntesis, el baclofeno se registró en Europa bajo el nombre comercial Lioresal. En Estados Unidos, la aprobación de la FDA llegó en 1977. El receptor sobre el que actúa, sin embargo, todavía no tenía nombre. El farmacólogo Norman Bowery lo identificó en 1980 al comprobar que el baclofeno reproducía ciertos efectos del GABA que no podían bloquearse con bicuculina, el antagonista clásico de los receptores GABA-A. El término GABA-B se acuñó al año siguiente. El receptor llegó después.

Desde entonces se han explorado otros usos del baclofeno ajenos a la espasticidad, con distinto grado de respaldo. Francia es, hasta la fecha, el único país que ha autorizado formalmente su uso en la dependencia del alcohol, una indicación aprobada en 2018 tras años de prescripción fuera de ficha técnica.

Diferenciación con otros relajantes musculares de acción central

La etiqueta «relajante muscular» agrupa fármacos con mecanismos muy distintos, lo que genera confusión con frecuencia. A diferencia de la tizanidina, un agonista de los receptores alfa-2 adrenérgicos que actúa también a nivel medular, el baclofeno depende exclusivamente de los receptores GABA-B. El dantroleno actúa de forma distinta: no interviene en el sistema nervioso, sino que bloquea la liberación de calcio dentro de la propia fibra muscular, en el retículo sarcoplásmico, y se reserva para situaciones muy distintas, como la hipertermia maligna.

Desde el punto de vista químico, el baclofeno comparte familia con la pregabalina, la gabapentina y el fenibut: todos son derivados del GABA sustituidos en la posición beta. La semejanza termina ahí. Esos otros compuestos actúan principalmente sobre la subunidad alfa-2-delta de los canales de calcio dependientes de voltaje, mientras que el baclofeno lo hace sobre el receptor GABA-B. Comparten origen molecular, no diana farmacológica.

Preguntas frecuentes

¿El baclofeno es lo mismo que el GABA?

No. El GABA es el neurotransmisor inhibidor natural del sistema nervioso central; el baclofeno es un derivado sintético diseñado para imitar su acción sobre un subtipo concreto de receptor, el GABA-B, con mayor capacidad de alcanzar el sistema nervioso que la molécula original.

¿En qué formas se presenta el baclofeno?

Existen presentaciones orales, en comprimidos y en solución, y una presentación en solución para administración intratecal mediante bomba implantada, reservada a los casos de espasticidad grave que no responden a la vía oral o que provocan efectos generalizados excesivos. También se ha ensayado la vía transdérmica, aunque su uso clínico es mucho más limitado.

¿Cómo pudo aprobarse un fármaco sin conocer su receptor?

Ocurrió porque la eficacia clínica del baclofeno sobre la espasticidad era evidente mucho antes de que existiera un marco teórico que la explicara. La FDA lo aprobó en 1977 basándose en los ensayos sobre espasticidad, no en un mecanismo molecular conocido. El receptor GABA-B se identificó tres años más tarde, en 1980, precisamente gracias a experimentos que usaban el baclofeno como herramienta farmacológica. En cierto modo, el fármaco antecedió a su propia diana. No es un caso único en la historia de la farmacología, pero sí uno de los mejor documentados.

Referencias

1. MedlinePlus (Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU., NIH). Baclofeno.
2. StatPearls, NCBI Bookshelf (NIH). Baclofen.
3. Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM, Francia). Autorisation de mise sur le marché du baclofène dans l'alcoolo-dépendance.
4. ACS Chemical Neuroscience, vía PubMed/NCBI. Classics in Chemical Neuroscience: Baclofen.