Ácido nalidíxico

Qué es el ácido nalidíxico

Desde el punto de vista químico, el ácido nalidíxico no es estrictamente una quinolona. Su esqueleto molecular corresponde a una 1,8-naftiridina: un sistema bicíclico con dos átomos de nitrógeno, frente al único nitrógeno que caracteriza al núcleo de quinolina. La diferencia parece menor sobre el papel, pero tiene consecuencias en la actividad biológica y la farmacocinética. Pese a ello, el uso del término «quinolona» se extendió como nombre genérico de toda la familia —la de primera generación y las fluoroquinolonas que vendrían después— porque el mecanismo de acción es compartido.

La etimología del nombre no ayuda demasiado: «nalidíxico» es un término farmacéutico acuñado en laboratorio, sin raíces grecolatinas claras. La partícula «nal-» se ha vinculado con la abreviatura de naphthyridine, el núcleo químico de la molécula, y el sufijo «-íxico» (del inglés -ixic) es una convención de nomenclatura farmacéutica. Su masa molecular ronda los 232 daltons, lo que lo convierte en una molécula pequeña, bien absorbida por vía oral y con alta unión a proteínas plasmáticas —cerca del 90 %—.

Un hallazgo accidental en la década de 1960

George Lesher trabajaba en los laboratorios de Sterling-Winthrop Research Institute, en Rensselaer (Nueva York), cuando detectó que ciertos intermediarios de la síntesis de cloroquina poseían actividad antibacteriana. En 1962, la compañía patentó el ácido nalidíxico con el código WIN 18.320, y hacia 1967 llegó al mercado con nombres comerciales como NegGram y Wintomylon. El compuesto inauguró una clase terapéutica entera.

Su impacto real, sin embargo, tardó dos décadas en materializarse. No fue el propio ácido nalidíxico el que revolucionó la antibioterapia, sino las modificaciones que los químicos introdujeron en su estructura: un átomo de flúor en la posición 6, un anillo de piperazina en la posición 7 y variaciones en la posición 1. Esas modificaciones dieron lugar, a mediados de los años ochenta, a las fluoroquinolonas —norfloxacino primero, ciprofloxacino y ofloxacino después—, con un espectro de acción incomparablemente más amplio y concentraciones séricas terapéuticas que el ácido nalidíxico nunca alcanzó.

Mecanismo de acción: la ADN girasa como diana

El ácido nalidíxico actúa inhibiendo la ADN girasa (también llamada topoisomerasa II bacteriana), una enzima que introduce superenrollamientos negativos en la doble hélice del ADN durante su replicación. Sin esa actividad, la horquilla de replicación no puede avanzar y la célula bacteriana deja de dividirse. A concentraciones bajas, el efecto es bacteriostático; a concentraciones más altas se vuelve bactericida, porque la acumulación de cortes en el ADN desencadena mecanismos de muerte celular.

Esa misma diana —la ADN girasa y, en algunas especies, la topoisomerasa IV— es la que comparten todas las quinolonas posteriores. Lo que cambió con las fluoroquinolonas fue la afinidad por la enzima, la capacidad de penetrar en distintos tejidos y el espectro contra grampositivos y anaerobios, ámbitos en los que el ácido nalidíxico carecía de actividad relevante.

Espectro limitado y concentración urinaria

La actividad del ácido nalidíxico se restringe a enterobacterias: Escherichia coli, Proteus, Klebsiella y algunas especies de Enterobacter. Frente a Pseudomonas aeruginosa, cocos grampositivos y anaerobios, la molécula resulta ineficaz. Esa limitación explica que su uso clínico quedara confinado a las infecciones urinarias no complicadas.

Hay una razón farmacocinética detrás de ese nicho tan estrecho. Tras la absorción oral, el ácido nalidíxico se metaboliza parcialmente en el hígado y se excreta por vía renal en forma activa, alcanzando en la orina concentraciones muy superiores a las séricas. En sangre, sin embargo, los niveles libres apenas superan las concentraciones mínimas inhibitorias de la mayoría de los patógenos. Es decir: funciona donde se concentra, y se concentra casi exclusivamente en la orina.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre «ácido nalidíxico»?

Es una denominación farmacéutica inventada. La partícula «nal-» probablemente abrevia naphthyridine, que describe el sistema bicíclico nitrogenado de la molécula. El sufijo «-íxico» sigue las convenciones de nomenclatura del sector. No comparte con la mayoría de los términos médicos una raíz griega ni latina reconocible.

¿Es lo mismo una quinolona que una fluoroquinolona?

No. Las quinolonas de primera generación —ácido nalidíxico, ácido oxolínico, ácido pipemídico— carecen del átomo de flúor en la posición 6 del anillo que define a las fluoroquinolonas. Esa fluoración, introducida en la década de 1980, amplió radicalmente el espectro antibacteriano, mejoró la penetración tisular y permitió el uso en infecciones sistémicas, algo que las quinolonas originales no podían ofrecer.

¿Se utiliza todavía el ácido nalidíxico?

Apenas. Las fluoroquinolonas lo han sustituido casi por completo en la práctica clínica. En algunos países su comercialización se ha descontinuado; en otros persiste como alternativa de segunda línea en infecciones urinarias por enterobacterias sensibles. Su relevancia actual es sobre todo histórica y didáctica: fue la molécula que abrió el camino a una de las familias de antibióticos más prescritas del mundo.

¿Qué relación tiene con la cloroquina?

Una relación de parentesco químico accidental. El ácido nalidíxico se descubrió entre los subproductos de la síntesis de cloroquina, un antipalúdico. George Lesher observó que uno de esos intermediarios tenía actividad contra bacterias gramnegativas y lo desarrolló como fármaco independiente. Ambas moléculas comparten fragmentos estructurales, pero sus dianas biológicas y sus indicaciones son completamente distintas.

Referencias

1. National Library of Medicine. Nalidixic Acid — PubChem Compound Summary (CID 4421).
2. Manual MSD — Versión para profesionales. Fluoroquinolonas.
3. Centro Colaborador de la OMS para la Metodología de Estadísticas de Medicamentos. ATC/DDD Index — J01MB02: Nalidixic acid.
4. Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Antibióticos. MedlinePlus.