Topoisomerasa

Qué es la topoisomerasa

El nombre describe con precisión su función. Dos moléculas de ADN con la misma composición química pero distinto grado de enrollamiento son, en el sentido matemático del término, isómeros topológicos: contienen los mismos átomos y los mismos enlaces, pero difieren en la forma en que la cadena se retuerce sobre sí misma en el espacio. Una topoisomerasa es, literalmente, la enzima que interconvierte esas formas. El bioquímico James C. Wang, que descubrió la primera de ellas, tardó ocho años en encontrar un nombre que le convenciera: lo acuñó en 1979 acortando la expresión "isómero topológico", con la ambición declarada de que algún día apareciera en el diccionario.

Por qué el ADN necesita esta enzima

La doble hélice no es una escalera recta: sus dos hebras están enrolladas una sobre otra, y ese enrollamiento se acumula por delante de cualquier maquinaria que avance a lo largo de la molécula, ya sea la que la copia durante la división celular o la que la lee durante la transcripción genética. Sin una forma de liberar esa tensión, el ADN acabaría tan retorcido que ninguna enzima podría seguir avanzando. Conviene no confundir esta función con la de otras enzimas que también trabajan sobre la doble hélice: una helicasa separa las dos hebras rompiendo los puentes de hidrógeno que las mantienen unidas, mientras que una polimerasa añade nuevos nucleótidos a la hebra que se está copiando. Ninguna de las dos corta el esqueleto de la molécula. La topoisomerasa sí, y ese corte transitorio es justo lo que le permite deshacer el nudo.

Dos familias, dos mecanismos

Según cuántas hebras cortan a la vez, las topoisomerasas se dividen en dos grandes tipos. Las de tipo I actúan sobre una sola hebra: la seccionan, dejan pasar la hebra intacta a través de la rotura, y la recomponen sin gastar energía en forma de ATP. Dentro de este grupo, las de la subfamilia IA, entre ellas la primera que se descubrió, y las de la subfamilia IB, encontradas después en células animales, difieren en el mecanismo químico exacto con el que sujetan el extremo cortado mientras dura la maniobra. Las de tipo II son más drásticas: cortan las dos hebras a la vez, hacen pasar por ese hueco un segmento entero de doble hélice, y sellan de nuevo el corte. Esta operación sí consume ATP, y es la única forma en que una célula puede separar dos anillos de ADN entrelazados o deshacer un superenrollamiento negativo cuando ya no queda ninguna hebra suelta por la que tirar.

Tres nombres tras el descubrimiento

La primera topoisomerasa se identificó en la bacteria Escherichia coli en 1971. James Wang, entonces en la Universidad de California en Berkeley, la aisló y la llamó, sin ninguna ambición literaria, proteína omega. Hoy se conoce como topoisomerasa I bacteriana y es el miembro fundador de la subfamilia IA. Poco después, James Champoux y Renato Dulbecco encontraron una actividad parecida en células de hígado de rata, con un mecanismo distinto que definiría la subfamilia IB de las células animales. El tipo II tardó algo más en aparecer: en 1976, Martin Gellert y su equipo describieron en la misma bacteria una enzima capaz de introducir superenrollamientos negativos en el ADN, la girasa bacteriana, que Nicholas Cozzarelli terminaría de caracterizar poco después.

Una enzima que también es diana terapéutica

Manipular el ADN con esa libertad convierte a estas enzimas en un blanco natural para fármacos que buscan frenar la división de células que se multiplican con rapidez, tanto bacterias como células tumorales. La girasa bacteriana y su pariente, la topoisomerasa IV, son la diana de los antibióticos del grupo de las quinolonas, que aprovechan una diferencia estructural entre esa enzima bacteriana y la topoisomerasa humana para actuar sobre la bacteria sin dañar al paciente. En oncología, varios fármacos actúan bloqueando distintas topoisomerasas humanas, entre ellos los que ya tiene descritos este diccionario, como la daunorrubicina o el CPT-11. El propio investigador que descubrió esa vía terapéutica, Leroy Liu, había sido antes estudiante de doctorado de James Wang.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra "topoisomerasa"?

James Wang la acuñó en 1979 a partir de "isómero topológico", el nombre técnico que reciben dos moléculas de ADN idénticas en su composición pero distintas en su grado de enrollamiento.

¿Es lo mismo que una helicasa?

No. La helicasa separa las dos hebras de la doble hélice rompiendo los enlaces que las unen entre sí, sin cortar ninguna de ellas. La topoisomerasa hace justo lo contrario: corta y vuelve a unir el esqueleto de una o de las dos hebras para liberar la tensión de enrollamiento.

¿Cuántos tipos de topoisomerasa existen?

Dos grandes tipos, I y II, cada uno con subfamilias propias según el organismo y el mecanismo exacto de corte. Una misma célula humana puede fabricar hasta seis topoisomerasas distintas, cada una encargada de una tarea concreta durante la replicación, la transcripción o la separación de los cromosomas.

¿Por qué interesan tanto a la industria farmacéutica?

Porque bloquearlas detiene la multiplicación celular. Es el fundamento de dos familias de medicamentos muy distintas entre sí, los antibióticos del grupo de las quinolonas, dirigidos contra la topoisomerasa bacteriana, y varios fármacos oncológicos, dirigidos contra la humana.

Referencias

1. Wang JC. Interaction between DNA and an Escherichia coli protein omega. Journal of Molecular Biology (1971)
2. Gellert M, Mizuuchi K, O'Dea MH, Nash HA. DNA gyrase: an enzyme that introduces superhelical turns into DNA. PNAS (1976)
3. Harvard Department of Molecular and Cellular Biology. Jim Wang: topoisomerase to the finish
4. Bondarev AD, et al. Topoisomerases as Targets for Novel Drug Discovery. Pharmaceuticals (2025)