Quinolona

Qué es una quinolona

Desde el punto de vista químico, el nombre designa un compuesto orgánico construido sobre un anillo de 4-quinolona: un sistema bicíclico de carbono y nitrógeno con un grupo cetona en la posición 4 y, en la mayoría de los miembros de la familia, un ácido carboxílico en la posición 3. Ese ácido carboxílico resulta indispensable para la actividad antibacteriana del grupo entero.

Hay una curiosidad en el origen del nombre. El ácido nalidíxico, considerado el fundador de la familia, no es estrictamente una quinolona: su esqueleto corresponde a una 1,8-naftiridina, con dos átomos de nitrógeno en el anillo en lugar del único que define a la quinolina. La diferencia parece un detalle de laboratorio, pero el término «quinolona» se impuso como nombre genérico de toda la familia porque el mecanismo de acción resultó ser el mismo, con independencia de esa variación estructural puntual.

El accidente que dio origen a la familia

George Lesher y su equipo, investigadores de la compañía estadounidense Sterling Drug, buscaban en 1962 sintetizar cloroquina, un antipalúdico ya conocido. Entre los subproductos de ese proceso apareció un compuesto con actividad inesperada contra bacterias gramnegativas: el ácido nalidíxico. Lesher lo desarrolló como fármaco independiente y, con él, quedó fundada una clase terapéutica entera a partir de un hallazgo que no buscaba nadie.

Durante casi dos décadas, el ácido nalidíxico y sus parientes más cercanos (los ácidos oxolínico, pipemídico y piromídico) quedaron confinados a las infecciones urinarias no complicadas, con una actividad limitada a bacterias gramnegativas. El salto decisivo llegó en 1980, cuando investigadores de la farmacéutica japonesa Kyorin comprobaron que añadir un átomo de flúor al anillo de quinolona ampliaba de forma notable el espectro antibacteriano. De esa modificación nació el norfloxacino, la primera fluoroquinolona.

Mecanismo de acción sobre las topoisomerasas bacterianas

Las bacterias necesitan enrollar y desenrollar continuamente su cromosoma circular para replicarlo y transcribirlo, una tarea que corre a cargo de un grupo de enzimas llamadas topoisomerasas. Las quinolonas se unen a dos de ellas, la ADN girasa (o topoisomerasa II) y la topoisomerasa IV, y forman con la enzima y el ADN un complejo ternario estable que bloquea por completo la maquinaria de replicación. El resultado es la muerte bacteriana, no solo el frenado de su crecimiento.

La diana principal varía según el tipo de bacteria. En las gramnegativas, el blanco preferente es la ADN girasa; en las grampositivas, lo es la topoisomerasa IV. Esa dualidad explica por qué ampliar el espectro hacia bacterias grampositivas exigió, generación tras generación, moléculas capaces de inhibir con fuerza ambas enzimas y no solo una de ellas.

Cuatro generaciones, un espectro creciente

Cuatro generaciones separan al ácido nalidíxico de las quinolonas más recientes, cada una definida por su espectro de actividad. La primera (ácido nalidíxico, ácido oxolínico, ácido pipemídico) se limita a bacterias gramnegativas y apenas alcanza concentraciones útiles fuera de la orina, de ahí su uso exclusivo en infecciones urinarias no complicadas. Ya en la segunda apareció, junto al flúor en la posición 6, un grupo piperazinilo en la posición 7: el enoxacino, el norfloxacino y el ciprofloxacino pertenecen a este grupo, con actividad ya sistémica y cobertura frente a Pseudomonas aeruginosa y algunos grampositivos.

La tercera generación reforzó justamente ese flanco grampositivo, con una actividad notable frente al neumococo y los llamados patógenos atípicos. La cuarta sumó cobertura frente a bacterias anaerobias, un terreno que las generaciones anteriores apenas pisaban. Cuanto más tardía es la generación, más amplio es el espectro, aunque no siempre a costa de perder la actividad de las moléculas que la precedieron: el ciprofloxacino, de segunda generación, sigue siendo hoy el más potente del grupo frente a Pseudomonas aeruginosa.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se llaman quinolonas si su fundador no lo es en sentido estricto?

Por costumbre histórica más que por precisión química. El ácido nalidíxico se identificó primero y bautizó de facto a toda la familia; cuando se supo que su núcleo era en realidad una naftiridina, el nombre genérico ya estaba demasiado extendido para cambiarlo.

¿Son lo mismo una quinolona y una fluoroquinolona?

No. Fluoroquinolona designa específicamente a los miembros de segunda generación en adelante, que incorporan un átomo de flúor en el anillo central. Quinolona es el término más amplio, que incluye también a los fármacos de primera generación, sin flúor en su estructura.

¿Quién introdujo el flúor que dio lugar a las fluoroquinolonas?

Un equipo de la compañía japonesa Kyorin, en 1980, con el norfloxacino como resultado. Tres años después, en 1983, la alemana Bayer añadió un átomo de carbono a esa misma molécula y obtuvo el ciprofloxacino, que desde entonces figura entre los antibióticos más utilizados del mundo.

¿Por qué se ha restringido su uso en los últimos años?

Entre 2016 y 2018, la Agencia Europea de Medicamentos y la estadounidense FDA revisaron años de notificaciones de seguridad y emitieron alertas sobre tendinopatías, neuropatía periférica y un mayor riesgo de aneurisma o disección aórtica asociado a las fluoroquinolonas. Como consecuencia, ambas agencias recomendaron reservar este grupo de antibióticos para infecciones en las que no exista una alternativa terapéutica adecuada.

Referencias

1. Manual MSD, versión para público general. Fluoroquinolonas.
2. Henry, R. Centers for Disease Control and Prevention, Emerging Infectious Diseases (2017). Etymologia: Fluoroquinolone.
3. Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica, Elsevier (2009). Quinolonas.
4. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. ATC/DDD Index, J01M Quinolone antibacterials.