Ácido folínico

Qué es el ácido folínico

El ácido folínico es un derivado del tetrahidrofolato (THF) que lleva un grupo formilo (–CHO) en la posición 5 de su anillo de pteridina. Esa pequeña modificación química tiene una consecuencia biológica relevante: convierte a la molécula en un donante directo de unidades de un carbono, listas para ser utilizadas en la síntesis de purinas, en la formación de timidilato —paso limitante para fabricar ADN— y en la interconversión de ciertos aminoácidos. El ácido fólico común, el que se encuentra en los comprimidos y los alimentos fortificados, necesita antes dos reducciones enzimáticas sucesivas (primero a dihidrofolato, luego a tetrahidrofolato) para alcanzar esa misma capacidad funcional. El ácido folínico se salta ambas.

La palabra "folínico" deriva del latín folium, "hoja", raíz que comparte con "fólico" y "folato". El sufijo -ínico marca la relación estructural con el ácido fólico, del que procede por reducción y formilación. Toda esta familia terminológica nació en 1941, cuando Herschel K. Mitchell aisló de las hojas de espinaca un factor necesario para el crecimiento de la bacteria Lactobacillus casei y lo bautizó folic acid —"ácido de las hojas"— en un artículo publicado en el Journal of the American Chemical Society. La síntesis y la estructura completa del ácido fólico se describieron entre 1945 y 1946.

El lugar del ácido folínico en el ciclo de los folatos

Para entender qué hace el ácido folínico hay que situarlo en el contexto más amplio del metabolismo de los folatos, un circuito intracelular en el que distintas formas del tetrahidrofolato se van cediendo grupos de un carbono entre sí para alimentar tres procesos esenciales: la síntesis de las bases púricas del ADN y el ARN, la metilación de desoxiuridilato a timidilato (imprescindible para la replicación del ADN) y la reconversión de homocisteína en metionina, un aminoácido necesario para las reacciones de metilación del genoma.

El ácido folínico (5-formil-THF) entra en este circuito ya reducido y con su grupo de un carbono acoplado. En la célula se convierte con rapidez en 5,10-metenil-THF y, a partir de ahí, en las demás formas coenzimáticas que el metabolismo requiera. El ácido fólico de la dieta o los suplementos, en cambio, tiene que recorrer un camino más largo: primero debe ser reducido a dihidrofolato y luego a tetrahidrofolato por acción de la dihidrofolato reductasa (DHFR), una enzima que resulta ser, precisamente, la diana de los fármacos antimetabolitos antifolatos. Cuando esa enzima está bloqueada, el ácido fólico se vuelve inútil. El ácido folínico, no.

Este hecho explica por qué el ácido folínico ocupa un lugar tan particular en la farmacología: es la puerta trasera del ciclo de los folatos, la que permanece abierta incluso cuando la puerta principal —la DHFR— ha sido cerrada con llave por un antifolato.

Del "factor citrovoro" a la estructura molecular

La historia del ácido folínico está entrelazada con los inicios de la quimioterapia moderna. En 1948, Sidney Farber demostró que la aminopterina —un antifolato— podía inducir remisiones temporales en niños con leucemia aguda, abriendo una línea terapéutica que conduciría al metotrexato. Ese mismo año, en un laboratorio de microbiología, investigadores que trabajaban con la bacteria grampositiva Leuconostoc citrovorum identificaron un factor desconocido, imprescindible para que la bacteria pudiera crecer en medios de cultivo deficientes en folatos. Lo llamaron citrovorum factor.

Dos años después, en 1950, se comprobó que ese factor citrovoro era capaz de revertir la toxicidad de la aminopterina y del metotrexato en tejidos normales, algo que el ácido fólico convencional no conseguía. La razón era exactamente la que se ha descrito: el factor citrovoro no necesitaba pasar por la DHFR bloqueada. Fue entonces cuando recibió su otro nombre, leucovorín, construido a partir de Leuconostoc y del latín vorāre, "devorar". Cuando finalmente se determinó su estructura como ácido 5-formiltetrahidrofólico, la nomenclatura química internacional consolidó la denominación "ácido folínico", mientras que "leucovorín" sobrevivió en la farmacopea anglosajona y en los protocolos oncológicos.

Ácido folínico, ácido fólico y folato: tres moléculas, tres nombres, tres funciones

La confusión entre estos tres términos es una de las más persistentes de la bioquímica clínica. Conviene fijar las diferencias de una vez.

El ácido fólico (ácido pteroilglutámico) es la forma sintética, completamente oxidada, de la vitamina B9. No existe como tal en la naturaleza; es un producto de síntesis industrial que aparece en los suplementos vitamínicos y en los alimentos fortificados. Para actuar como coenzima, necesita dos reducciones enzimáticas sucesivas catalizadas por la DHFR.

El folato es el término paraguas que agrupa todas las formas naturales de la vitamina B9 presentes en los alimentos —espinacas, legumbres, hígado, cítricos—, la mayoría ya en estado reducido (como poliglutamatos del tetrahidrofolato). La Real Academia Española lo define como "sal o éster del ácido fólico", siguiendo la nomenclatura anglicizada del inglés folate.

Y el ácido folínico, que es la forma 5-formilada del tetrahidrofolato. Está ya reducido, ya lleva su unidad de carbono, y no depende de la DHFR para incorporarse al metabolismo. Por eso es la forma que conserva su actividad biológica cuando la DHFR está inhibida. Es, si se quiere, un folato con ventaja cinética.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra "folínico"?

Del latín folium, "hoja". La raíz es la misma que la de "fólico" y "folato": en 1941, el bioquímico Herschel K. Mitchell aisló el ácido fólico de las hojas de espinaca y lo bautizó con esa referencia botánica. "Folínico" añade el sufijo que indica parentesco químico con el ácido fólico, del que procede por reducción y formilación.

¿El ácido folínico es una vitamina?

Tiene actividad vitamínica equivalente a la del ácido fólico —de hecho, superior en ciertos contextos, porque entra en el metabolismo sin pasar por la DHFR—, pero estrictamente se clasifica como una forma coenzimática reducida de la vitamina B9, no como una vitamina distinta. En farmacología se emplea sobre todo como fármaco, no como suplemento nutricional.

¿Es lo mismo ácido folínico que leucovorín?

Sí. Designan exactamente el mismo compuesto. "Ácido folínico" es la denominación común internacional preferida en español; "leucovorín" es el nombre genérico de la farmacopea anglosajona, acuñado en 1950 a partir de la bacteria Leuconostoc citrovorum en cuyo medio de cultivo se identificó la molécula. La sal cálcica que se utiliza en clínica se denomina folinato de calcio.

¿Por qué no basta con el ácido fólico normal para sustituir al ácido folínico?

Porque el ácido fólico necesita ser reducido por la dihidrofolato reductasa para volverse activo, y esa enzima es precisamente la que bloquean los fármacos antifolatos. Cuando la DHFR está inhibida, administrar ácido fólico no sirve de nada: la célula no puede convertirlo en tetrahidrofolato. El ácido folínico, en cambio, ya viene en forma reducida y se incorpora directamente al ciclo metabólico.

¿Dónde puedo encontrar información sobre el uso clínico del folinato cálcico?

La información sobre indicaciones, posología, interacciones y efectos adversos del folinato cálcico (la sal del ácido folínico empleada en la práctica clínica) se encuentra en la ficha completa del medicamento elaborada por el Servicio de Farmacia de la Clínica Universidad de Navarra.

Referencias

1. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Leucovorina. MedlinePlus, información de medicinas.
2. Instituto Nacional del Cáncer (NCI). Definición de ácido folínico. Diccionario de cáncer del NCI.
3. Gristan YD, Patel P, Moosavi L. Folinic Acid. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2024.
4. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Ácido fólico en la dieta. MedlinePlus, enciclopedia médica en español.