Fluorouracilo-5

Qué es el 5-fluorouracilo

Sintetizado por primera vez en 1957 por el equipo de Charles Heidelberger en la Universidad de Wisconsin, el 5-fluorouracilo fue uno de los primeros fármacos oncológicos desarrollados a partir de un razonamiento bioquímico deliberado. Heidelberger observó que determinadas células tumorales captaban uracilo con mayor avidez que las células normales. La idea fue sustituir un átomo de hidrógeno por uno de flúor en la posición 5 del anillo pirimidínico del uracilo, creando así un análogo capaz de infiltrarse en las rutas metabólicas de la célula y bloquearlas desde dentro.

Más de seis décadas después, el 5-FU sigue formando parte de los esquemas estándar de primera línea para el carcinoma colorrectal, gástrico y pancreático, y se utiliza también en combinaciones terapéuticas frente al carcinoma de mama, cabeza y cuello, entre otros. Pocos fármacos oncológicos han mantenido un papel clínico tan prolongado.

Un antimetabolito con doble mecanismo

El 5-FU es un profármaco: necesita activación intracelular para ejercer su efecto. Una vez dentro de la célula, se transforma en varios metabolitos activos. El principal, denominado 5-fluorodesoxiuridina monofosfato (FdUMP), forma un complejo estable con la enzima timidilato sintasa y la inactiva. Sin timidilato sintasa funcional, la célula no puede convertir la desoxiuridina monofosfato en desoxitimidina monofosfato, un paso obligado para fabricar timina e incorporarla al ADN. El resultado es lo que en farmacología se describe como muerte celular por carencia de timina.

Existe un segundo mecanismo que complementa al anterior. Otro metabolito del 5-FU, el fluorouridina trifosfato (FUTP), se incorpora al ARN en lugar del uridina trifosfato habitual, lo que altera el procesamiento y la traducción del ARN mensajero. La contribución relativa de cada vía a la toxicidad del fármaco varía según el tejido: en las células tumorales predomina la inhibición de la timidilato sintasa, mientras que en los tejidos sanos de recambio rápido (mucosa digestiva, médula ósea) la incorporación al ARN parece desempeñar un papel relevante.

La degradación del 5-FU corre a cargo de la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD). Los pacientes con deficiencia de esta enzima metabolizan el fármaco con extrema lentitud, lo que puede ocasionar toxicidad grave. Este dato ha convertido la determinación previa del estado de la DPD en un paso recomendado antes de iniciar el tratamiento en varios países europeos.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se llama 5-fluorouracilo?

El nombre indica su estructura química: un uracilo (base pirimidínica natural) con un átomo de flúor en la posición 5 del anillo. La abreviatura habitual en la práctica clínica es 5-FU.

¿Se utiliza también por vía tópica?

Sí. En forma de crema, el 5-fluorouracilo se aplica sobre la piel para el tratamiento de la queratosis actínica y del carcinoma basocelular superficial, aprovechando su capacidad de destruir selectivamente las células con proliferación acelerada.

¿Qué son las fluoropirimidinas?

Son un grupo de antineoplásicos derivados de la pirimidina que comparten el mecanismo de inhibición de la timidilato sintasa. El 5-FU fue el primero del grupo. La capecitabina, un profármaco oral que se convierte en 5-FU dentro del organismo, es el miembro más utilizado actualmente por vía oral.

Referencias

1. MedlinePlus (NIH). Inyección de fluorouracilo.
2. MedlinePlus (NIH). Fluorouracilo tópico.
3. AEMPS (CIMA). Ficha técnica: Fluorouracilo Accord 50 mg/ml solución inyectable.
4. National Center for Biotechnology Information (NCBI/NIH). The novel anti-cancer fluoropyrimidine NUC-3373 is a potent inhibitor of thymidylate synthase.