Zanidatamab

Qué es el zanidatamab

El zanidatamab pertenece a una generación reciente de anticuerpos terapéuticos diseñados para reconocer simultáneamente dos epítopos diferentes de una misma diana molecular. En este caso, se une al dominio extracelular 2 (ECD2) y al dominio extracelular 4 (ECD4) de HER2, dos regiones que no se solapan entre sí. Esa unión dual produce un efecto que los anticuerpos monoespecíficos convencionales no logran por sí solos: fuerza el agrupamiento de los receptores HER2 en la membrana celular y promueve su internalización y degradación, lo que priva a la célula tumoral de una señal de proliferación.

HER2 es una proteína transmembrana con actividad tirosina quinasa cuya sobreexpresión impulsa el crecimiento de ciertos tumores. Aunque su papel está más estudiado en el cáncer de mama (donde trastuzumab revolucionó el pronóstico hace más de dos décadas), la amplificación de HER2 también se detecta en un porcentaje relevante de adenocarcinomas gástricos, gastroesofágicos y de las vías biliares. En estas últimas, alrededor de un 15% de los tumores presenta positividad para HER2, y hasta la aprobación del zanidatamab no existía ninguna terapia dirigida contra HER2 específicamente autorizada para esta localización.

Desarrollo clínico y aprobación en el cáncer de vías biliares

La aprobación de la FDA se basó en los resultados de la cohorte 1 del ensayo de fase 2b HERIZON-BTC-01, un estudio abierto y multicéntrico en el que participaron 62 pacientes con cáncer de vías biliares HER2 positivo (IHC 3+) que habían recibido al menos un régimen previo con gemcitabina. La tasa de respuesta objetiva fue del 52%, con una mediana de duración de la respuesta de 14,9 meses según la evaluación centralizada independiente. La mediana de supervivencia global se situó en 15,5 meses. Son cifras notables para una neoplasia que, con quimioterapia de segunda línea, rara vez ofrece tasas de respuesta superiores al 10-15%.

Se trata de una aprobación acelerada, lo que significa que se basa en un criterio intermedio (tasa de respuesta) y queda condicionada a la confirmación del beneficio clínico mediante un ensayo de fase 3. El ensayo confirmatorio, HERIZON-BTC-302, evalúa zanidatamab en combinación con quimioterapia estándar frente a quimioterapia sola en primera línea. También se investiga en adenocarcinomas gastroesofágicos y en cáncer de mama metastásico.

Anticuerpos biespecíficos frente a anticuerpos convencionales

Conviene situar al zanidatamab en el mapa de las terapias anti-HER2. El trastuzumab, aprobado en 1998 para el cáncer de mama, se une exclusivamente al ECD4 de HER2; el pertuzumab, al ECD2. La combinación de ambos, que se usa en clínica, fue el primer modo de cubrir los dos dominios, pero requiere administrar dos fármacos distintos. El zanidatamab concentra esa doble acción en una sola molécula. Se trata de un matiz que va más allá de la conveniencia logística: la unión simultánea a dos epítopos de la misma molécula de HER2 induce un grado de entrecruzamiento y agrupamiento de receptores que la combinación de dos anticuerpos monoespecíficos no reproduce exactamente.

Preguntas frecuentes

¿Qué significa que un anticuerpo sea biespecífico?

Que reconoce dos dianas o dos sitios de unión diferentes. En el caso del zanidatamab, ambos sitios están en la misma proteína (HER2), pero en dominios distintos. Otros anticuerpos biespecíficos se diseñan para unir una célula tumoral con una célula inmunitaria, lo cual es un concepto diferente.

¿Qué es el cáncer de vías biliares?

Es un grupo de tumores que se originan en los conductos que transportan la bilis desde el hígado hasta el intestino delgado, incluyendo el colangiocarcinoma intrahepático, el extrahepático y el carcinoma de vesícula biliar. Representa un grupo poco frecuente de neoplasias con opciones terapéuticas históricamente limitadas.

¿Está aprobado en Europa?

La solicitud de autorización de comercialización fue aceptada a trámite por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) a principios de 2024. La revisión regulatoria estaba en curso a finales de ese año.

Referencias

1. U.S. Food and Drug Administration. FDA grants accelerated approval to zanidatamab-hrii for HER2-positive biliary tract cancer.
2. American Association for Cancer Research. Novel HER2-targeted bispecific antibody for biliary tract cancer.
3. Memorial Sloan Kettering Cancer Center. FDA approves zanidatamab for biliary tract cancers with high HER2 levels.
4. Harding JJ et al. Zanidatamab for HER2-amplified biliary tract cancer (HERIZON-BTC-01). Drugs. 2025 (first approval review).