Viltolarsen

Qué es el viltolarsen

La distrofia muscular de Duchenne se debe a mutaciones en el gen de la distrofina, situado en el cromosoma X. Muchas de esas mutaciones desplazan el marco de lectura del ARN mensajero, con lo que la célula no llega a producir la proteína. Sin distrofina, la fibra muscular pierde su anclaje interno al citoesqueleto y se deteriora con cada contracción. La debilidad progresiva que caracteriza la enfermedad es consecuencia directa de esa fragilidad.

El viltolarsen pertenece a una estrategia terapéutica conocida como omisión de exón (en inglés, exon skipping). Se trata de una secuencia sintética de 21 nucleótidos que se une de forma complementaria al exón 53 del ARN premensajero de la distrofina. Al quedar ese exón enmascarado, la maquinaria de maduración del ARN lo excluye del transcrito final. El resultado es un ARN mensajero más corto pero con marco de lectura restaurado, capaz de dirigir la síntesis de una distrofina truncada que conserva las funciones mecánicas más relevantes. No es una distrofina normal, conviene subrayarlo, sino una versión abreviada comparable a la que se observa en la distrofia de Becker.

Población candidata y contexto de aprobación

Solo los pacientes cuya mutación permita la omisión del exón 53 son candidatos al viltolarsen. Se estima que esta situación afecta a entre el 8 y el 10 % de los pacientes con DMD. La administración es intravenosa, una vez por semana.

La FDA estadounidense concedió una aprobación acelerada en agosto de 2020, basada en el aumento de los niveles de distrofina en el músculo esquelético de los pacientes tratados. En los ensayos clínicos de fase II, los niveles pasaron de un 0,6 % del valor normal al inicio a aproximadamente un 5,9 % tras 25 semanas. Es una cifra modesta en términos absolutos, pero en el contexto de la DMD, donde la distrofina parte de cero o casi cero, ese incremento puede traducirse en una desaceleración del deterioro motor. Japón autorizó el fármaco con anterioridad, en 2020 también, y los datos a largo plazo (4 años) muestran estabilización de la función motora frente a controles históricos.

Preguntas frecuentes

¿Qué significa que el viltolarsen sea un oligonucleótido antisentido?

Un oligonucleótido antisentido es un fragmento corto de ácido nucleico sintético, diseñado para unirse a una región concreta del ARN y modificar su procesamiento. En el caso del viltolarsen, la unión oculta el exón 53 del ARN premensajero de la distrofina, de modo que la célula lo salta durante la maduración del transcrito. No corrige la mutación del ADN; actúa un paso más abajo, sobre la copia de ARN.

¿Sirve para todos los pacientes con distrofia de Duchenne?

No. Depende del tipo de mutación. Solo son candidatos quienes portan una deleción compatible con la omisión del exón 53, lo que supone cerca de un 8-10 % de los pacientes con DMD.

¿La distrofina que se produce es completamente normal?

Estrictamente, no. El transcrito carece del exón 53 y la proteína resultante es más corta que la distrofina nativa. Se la suele comparar con la distrofina que producen los pacientes con distrofia de Becker, una forma más leve de la enfermedad. Los ensayos han demostrado que incluso niveles pequeños de esta proteína truncada (del orden del 5-6 % sobre los valores normales) pueden asociarse a un beneficio funcional, aunque hacen falta estudios más prolongados para cuantificar con precisión su impacto clínico.

Referencias

1. MedlinePlus (NIH). Distrofia muscular de Duchenne y Becker.
2. National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS/NIH). Muscular Dystrophy.
3. Orphanet. Distrofia muscular de Duchenne.
4. Duchenne Parent Project España. Aprobación de Viltepso (viltolarsen) por la FDA.