Oligonucleótido

¿Qué es un oligonucleótido?

El nombre une el prefijo griego ὀλίγος (olígos), "poco", al término nucleótido, la molécula formada por una base nitrogenada, un azúcar y un grupo fosfato que constituye el ladrillo elemental de los ácidos nucleicos. Mientras que un nucleótido aislado es una única pieza, un oligonucleótido es una fila corta de esas piezas encadenadas, con una secuencia concreta de bases.

No existe un límite universal de longitud que separe el oligonucleótido del fragmento de ácido nucleico más largo, el polinucleótido. El vocabulario controlado de la National Library of Medicine estadounidense lo sitúa entre 2 y 20 nucleótidos; otras fuentes técnicas amplían el rango hasta 50 o, en aplicaciones concretas, varios cientos. El criterio práctico, más que el número exacto, es que la cadena se sintetice o se aísle como una molécula corta y manejable en el laboratorio.

Síntesis y origen histórico

Los oligonucleótidos sintéticos se fabrican hoy por síntesis en fase sólida, mediante el método de las fosforamiditas: los bloques de construcción se acoplan uno a uno, en dirección de 3' a 5', el sentido opuesto al que siguen las enzimas cuando copian ADN o ARN dentro de una célula. Cada ciclo de acoplamiento añade un nucleótido a la cadena creciente, anclada a un soporte sólido que facilita lavar los reactivos sobrantes entre un paso y el siguiente.

Fue el bioquímico Har Gobind Khorana, premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1968 por descifrar el código genético, quien sintetizó por primera vez oligonucleótidos por vía química y, en 1972, ensambló el primer gen artificial completo a partir de ellos. Ese trabajo sentó las bases de técnicas hoy cotidianas en cualquier laboratorio de biología molecular, entre ellas la reacción en cadena de la polimerasa.

Tipos y aplicaciones

Como cebadores, inician y delimitan la copia de un fragmento concreto de ADN en la reacción en cadena de la polimerasa. Como sondas, se diseñan para hibridarse de forma específica con una secuencia diana y así detectarla, un principio que sostiene técnicas como la hibridación fluorescente in situ o los microarrays de ADN.

Otro grupo, los oligonucleótidos antisentido, se unen a un ARN mensajero concreto y bloquean su traducción a proteína; es el mecanismo detrás de varios fármacos ya aprobados. Los aptámeros, por su parte, no reconocen una secuencia complementaria sino una forma tridimensional, de manera parecida a como un anticuerpo reconoce su antígeno: el pegaptanib, aprobado por la agencia estadounidense del medicamento, fue el primero de esta familia en llegar a la práctica clínica.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra "oligonucleótido"?

Del griego ὀλίγος, "poco", unido a nucleótido. Describe, literalmente, unos pocos nucleótidos encadenados.

¿Es lo mismo que un nucleótido?

No. Un nucleótido es una única unidad química; un oligonucleótido es una cadena de varias de esas unidades unidas entre sí, con una secuencia de bases determinada.

¿Cuántos nucleótidos tiene, como máximo, un oligonucleótido?

La cifra varía según la fuente. La mayoría de los cebadores y sondas de uso habitual en el laboratorio tienen entre 15 y 30 nucleótidos, aunque el término técnico admite cadenas bastante más cortas o algo más largas según el contexto.

¿Existen oligonucleótidos de forma natural en el organismo?

Sí. Los microARN, moléculas cortas implicadas en la regulación de la expresión génica, son un ejemplo. También aparecen como productos intermedios cuando la célula degrada moléculas de ácido nucleico más largas.

¿Para qué se usan en medicina?

Sirven como base química de varias familias de fármacos: los oligonucleótidos antisentido, que silencian un gen concreto uniéndose a su ARN mensajero, y los aptámeros, que actúan por reconocimiento de forma. Ambas estrategias comparten un rasgo poco habitual en farmacología clásica: la secuencia se diseña a medida del objetivo terapéutico, letra a letra.

Referencias

1. National Library of Medicine (NIH). MeSH: Oligonucleotides (D009841)
2. Ongay-Larios L, Mora Cabrera D. Síntesis química de oligonucleótidos: método de fosforamiditas. Instituto de Fisiología Celular, UNAM
3. University of Wisconsin-Madison. Har G. Khorana
4. Ospina JD. Los aptámeros como novedosa herramienta diagnóstica y terapéutica. Biomédica (Instituto Nacional de Salud, Colombia)