Valbenazina

Qué es la valbenazina

La discinesia tardía es un trastorno del movimiento que aparece como consecuencia del uso prolongado de farmacos que bloquean los receptores de dopamina, sobre todo antipsicoticos y algunos antiemeticos. Durante decadas no existio ningun medicamento aprobado específicamente para tratar este cuadro. Los pacientes quedaban atrapados en una situacion paradojica: necesitaban el antipsicotico para su trastorno psiquiátrico, pero el propio fármaco les provocaba movimientos involuntarios de la cara, la lengua o las extremidades que podian resultar muy incapacitantes. La valbenazina llego al mercado en 2017, cuando la FDA la aprobo como primer fármaco con indicación específica para la discinesia tardía.

Desde el punto de vista químico, la valbenazina es el isómero (+)-alfa de la tetrabenazina unido al aminoácido L-valina. Ese enlace actúa como sistema de liberación lenta: tras la ingesta, las esterasas lo escinden y liberan el metabolito activo, la (+)-alfa-dihidrotetrabenazina. Solo se genera ese único metabolito activo, lo cual le confiere un perfil farmacológico más limpio que el de la propia tetrabenazina, que produce una mezcla de isómeros con afinidades variables por distintos receptores.

Inhibición del VMAT2 y reduccion de la dopamina sináptica

El VMAT2 es una proteína de la membrana de las vesiculas sinápticas cuya función es empaquetar neurotransmisores monoaminérgicos (dopamina, serotonina, noradrenalina) en el interior de esas vesiculas para que puedan liberarse al espacio sinaptico cuando llega un impulso nervioso. Al bloquear el VMAT2, la valbenazina impide que las vesiculas se carguen de dopamina. Vesiculas vacias no liberan neurotransmisor. El resultado neto es una disminución de la dopamina disponible en la sinapsis del estriado dorsal, la región cerebral que regula el movimiento voluntario.

¿Por que funciona esto en la discinesia tardía? La hipótesis predominante sostiene que el bloqueo prolongado de los receptores D2 por los antipsicoticos induce una hipersensibilidad compensatoria de esos mismos receptores. Cuando la dopamina alcanza receptores hipersensibles, se generan movimientos involuntarios. Reducir la cantidad de dopamina que llega a esos receptores, sin necesidad de bloquearlos de nuevo, es precisamente lo que hace la valbenazina. En 2023, la FDA amplio la indicación a la corea de la enfermedad de Huntington, donde el exceso de actividad dopaminérgica en el estriado también contribuye a los movimientos anormales, aunque el mecanismo patogénico de base sea la neurodegeneración por expansión de poliglutamina en la proteína huntingtina.

Preguntas frecuentes

¿En que se diferencia la valbenazina de la tetrabenazina?

Ambas actuan sobre el VMAT2, pero la valbenazina genera un único metabolito activo, la (+)-alfa-dihidrotetrabenazina, que es el inhibidor más potente y selectivo del VMAT2 entre todos los isómeros de la tetrabenazina. La tetrabenazina, en cambio, produce una mezcla de metabolitos activos con actividad adicional sobre receptores de serotonina y otros, lo que amplia su perfil de efectos no deseados. Ademas, la valbenazina se toma una sola vez al dia; la tetrabenazina requiere dos o tres tomas.

¿Puede agravar la depresión?

Es una pregunta razonable, dado que la depleción de monoaminas se ha relacionado historicamente con la depresión. En los ensayos clínicos con valbenazina, la incidencia de somnolencia y depresión fue baja, pero las fichas técnicas recomiendan vigilancia clinica, especialmente en pacientes con antecedentes psiquiátricos. La selectividad del metabolito activo por el VMAT2, con escasa afinidad por los receptores serotoninérgicos, parece reducir este riesgo frente a la tetrabenazina.

¿De donde viene el nombre valbenazina?

La denominación sigue las normas de la DCI. El prefijo val- alude a la L-valina acoplada a la molécula, y -benazina la vincula a la familia de las benzoquinolizinas, el esqueleto químico compartido con la tetrabenazina.

Referencias

1. MedlinePlus (NIH). Valbenazina.
2. MedlinePlus (NIH). Discinesia tardía.
3. National Center for Biotechnology Information (NCBI/NIH). Valbenazine Therapy and CYP2D6 Genotype - Medical Genetics Summaries.
4. National Center for Biotechnology Information (NCBI/NIH). Vesicular Monoamine Transporter 2 (VMAT2) Inhibitors - LiverTox.