Temozolomida

Qué es la temozolomida

La temozolomida es un profármaco: la molécula que se administra no es la que ejerce la acción citotóxica. Tras su absorción oral (con una biodisponibilidad cercana al 100 %), se convierte espontáneamente a pH fisiológico en MTIC (3-metil-triazen-1-il-imidazol-4-carboxamida), el metabolito activo que transfiere grupos metilo al ADN. Esa metilación se produce preferentemente en la posición O6 de la guanina, y cuando la célula intenta replicar el ADN dañado, el sistema de reparación por emparejamiento de bases (mismatch repair) detecta el error pero no logra resolverlo. El resultado es un ciclo fútil de reparación que acaba activando la muerte celular programada.

Un dato que marca decisivamente la utilidad clínica de la temozolomida es el estado del gen MGMT (O6-metilguanina-ADN-metiltransferasa) en el tumor. Cuando el promotor de ese gen está metilado (es decir, silenciado), las células tumorales carecen de la enzima que repara el daño inducido por el fármaco. La respuesta, en esos casos, es notablemente mejor. Se estima que alrededor del 45-50 % de los glioblastomas presentan esa metilación del promotor de MGMT.

Contexto clínico en neurooncología

Hasta 2005, el tratamiento estándar del glioblastoma consistía en cirugía seguida de radioterapia. El ensayo clínico publicado por Roger Stupp y colaboradores ese año demostró que añadir temozolomida de forma concomitante a la radioterapia, y después como mantenimiento, aumentaba la supervivencia. El dato no era espectacular en términos absolutos (la mediana de supervivencia pasó de 12,1 a 14,6 meses), pero representó el primer avance en décadas para una enfermedad que hasta entonces apenas tenía opciones. El protocolo que resultó de aquel ensayo se conoce como "esquema Stupp" y sigue siendo, con variaciones, la referencia en la práctica clínica.

Una ventaja práctica de la temozolomida frente a otros quimioterápicos es su administración oral. Atraviesa la barrera hematoencefálica con facilidad, algo poco habitual entre los fármacos citotóxicos y relevante cuando la diana terapéutica se encuentra en el sistema nervioso central. También existe formulación intravenosa para situaciones en las que la vía oral no sea viable.

Preguntas frecuentes

¿Por qué la temozolomida funciona mejor en unos glioblastomas que en otros?

La respuesta depende, en gran medida, del estado del gen MGMT. Los tumores en los que el promotor de ese gen está silenciado por metilación no pueden reparar el daño que el fármaco causa al ADN. Los que conservan la enzima activa reparan parte de ese daño, lo que reduce la eficacia del tratamiento. Por eso el análisis del estado de MGMT se ha convertido en un marcador habitual antes de iniciar la quimioterapia.

¿Se utiliza solo en tumores cerebrales?

Sí, en la práctica clínica habitual. Su indicación principal son el glioblastoma multiforme y el astrocitoma anaplásico. Se ha investigado en otros tumores (melanoma metastásico, algunos linfomas), pero no ha alcanzado una posición comparable a la que ocupa en neurooncología.

¿Qué relación tiene con la dacarbazina?

Ambas son profármacos que generan el mismo metabolito activo, el MTIC. La diferencia radica en la vía de conversión: la dacarbazina necesita metabolismo hepático para activarse, mientras que la temozolomida se transforma espontáneamente a pH fisiológico. Esa propiedad le confiere mejor biodisponibilidad oral y una penetración más predecible en el sistema nervioso central.

Referencias

1. MedlinePlus (NIH). Temozolomida.
2. National Cancer Institute (NCI). Temozolomida para cáncer de cerebro.
3. National Cancer Institute (NCI). Temozolomide.
4. OncoLink (Penn Medicine). Temozolomide (Temodar), formulación oral.