Sulfonilureas

Qué es una sulfonilurea

Todas las moléculas de este grupo comparten un mismo esqueleto químico: un anillo bencénico unido a un grupo sulfonilo (SO₂) que, a su vez, se enlaza a una urea. De ahí el nombre, sulfonil más urea, y de ahí también que en la nomenclatura farmacéutica los principios activos de esta familia lleven casi siempre el prefijo "gli-", del griego glykýs (dulce), la misma raíz de glucosa: glibenclamida, glipizida, gliclazida, glimepirida.

Las variaciones sobre ese núcleo común, sustituyentes distintos a un lado y otro de la urea, son las que separan a unas sulfonilureas de otras en potencia, duración de acción y afinidad por el receptor.

De un efecto secundario a una clase farmacológica

El origen del grupo se remonta a la primavera de 1942, en pleno racionamiento de la Francia ocupada. Marcel Janbon, clínico de la Facultad de Medicina de Montpellier, trataba a pacientes con fiebre tifoidea con una sulfonamida experimental, el compuesto 2254 RP, cuando observó convulsiones y comas inexplicables en varios de ellos. Consultó al fisiólogo Auguste Loubatières, que el 13 de junio de ese mismo año confirmó en el perro que el compuesto provocaba un descenso marcado y prolongado de la glucemia.

La guerra retrasó cualquier aplicación clínica. La primera sulfonilurea que llegó a usarse en pacientes, la carbutamida, se retiró pronto por su toxicidad sobre la médula ósea. El relevo lo tomó la tolbutamida, comercializada a mediados de los años cincuenta y considerada la primera sulfonilurea de uso clínico realmente extendido.

Mecanismo de acción

La célula beta pancreática regula la secreción de insulina a través de un canal de potasio sensible al ATP, formado por cuatro subunidades Kir6.2, que forman el poro, y cuatro subunidades SUR1, que actúan como sensor regulador. En condiciones normales, cuando la glucosa entra en la célula y se metaboliza, el ATP resultante cierra ese canal.

Las sulfonilureas logran el mismo cierre por vía farmacológica, uniéndose directamente al SUR1 con independencia de la concentración de ATP intracelular. Al cerrarse el canal, el potasio deja de salir de la célula, la membrana se despolariza, se abren canales de calcio dependientes de voltaje y el calcio que entra desencadena la exocitosis de los gránulos de insulina hacia la sangre. Es el mismo mecanismo, y el mismo canal, sobre el que actúan las mutaciones que causan la diabetes neonatal permanente.

Clasificación: primera y segunda generación

Las sulfonilureas de primera generación, entre ellas la tolbutamida, la clorpropamida y la tolazamida, necesitan dosis relativamente altas y tienen mayor riesgo de interacciones, porque su cadena lateral es más sencilla y su afinidad por el receptor, menor.

Las de segunda generación incorporan cadenas laterales más apolares, lo que multiplica su potencia miligramo a miligramo y ha llevado a que hayan desplazado casi por completo a las anteriores. En este grupo están la glibenclamida, la glipizida, la gliclazida y la glimepirida, esta última considerada por algunos autores una tercera generación por su perfil algo distinto de unión al receptor y su menor riesgo de hipoglucemia.

Frente a otros antidiabéticos, y frente a las sulfamidas

Las biguanidas, con la metformina como representante casi único en uso clínico, reducen la glucemia por una vía completamente distinta, actuando sobre la producción hepática de glucosa en lugar de forzar la secreción pancreática de insulina. Las meglitinidas comparten el mismo receptor SUR1 que las sulfonilureas, pero se unen a un punto distinto de la proteína y con una cinética mucho más rápida y breve, lo que las hace útiles para controlar picos de glucemia asociados a las comidas.

Conviene no confundir las sulfonilureas con las sulfamidas antibióticas. Ambas comparten el mismo origen histórico, la observación de Janbon partió precisamente de una sulfonamida antibacteriana, y una estructura química emparentada. Pero mientras las sulfamidas bloquean la síntesis bacteriana de ácido fólico, las sulfonilureas no tienen actividad antimicrobiana alguna: su diana es un canal iónico de la célula beta pancreática, y su uso es exclusivamente antidiabético.

Preguntas frecuentes

¿Las sulfonilureas son un tipo de antibiótico?

No. Descienden químicamente de las sulfamidas antibacterianas y comparten con ellas parte del nombre, pero perdieron por completo la actividad antimicrobiana. Actúan sobre el páncreas, no sobre bacterias.

¿Cuál fue la primera sulfonilurea usada en pacientes?

La carbutamida, introducida a mediados de los años cincuenta y retirada poco después por su toxicidad sobre la médula ósea. La tolbutamida, algo posterior, fue la que realmente consolidó el grupo como tratamiento de la diabetes tipo 2.

¿En qué se nota la diferencia entre generaciones?

Sobre todo en la dosis necesaria y en el riesgo de interacciones. Las de primera generación requieren cantidades del orden de gramos al día; las de segunda, de miligramos, gracias a una afinidad mucho mayor por el receptor SUR1.

¿Por qué tantos nombres de sulfonilureas empiezan por "gli"?

Por el griego glykýs, dulce, la misma raíz que da glucosa y glucemia. Es una convención de la nomenclatura farmacéutica que anuncia, ya en el nombre, para qué sirve el fármaco.

Referencias

1. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIH). Sulfonilurea. Diccionario de diabetes.
2. Sola D, et al. Sulfonylureas and their use in clinical practice. Arch Med Sci. 2015.
3. Loubatières-Mariani MM. La découverte des sulfamides hypoglycémiants. J Soc Biol. 2007.
4. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. A10BB Sulfonylureas. Índice ATC/DDD.