Tolbutamida

Qué es la tolbutamida

El mecanismo por el que estimula la liberación de insulina es el de toda la familia de las sulfonilureas, así que no hace falta repetirlo aquí. Lo propio de la tolbutamida es su rapidez, el hígado la hidroxila casi por completo mediante la enzima CYP2C9, y de ahí resulta un metabolito, la 4-hidroxitolbutamida, con muy poca actividad hipoglucemiante. La molécula original desaparece con rapidez de la sangre, lo que explica su acción corta, de seis a doce horas, y también por qué se considera relativamente segura en personas mayores.

Esa misma dependencia casi exclusiva de una sola enzima ha convertido a la tolbutamida en algo más que un antidiabético olvidado, un instrumento de laboratorio. Desde los años noventa se emplea como sustancia de referencia para medir, en voluntarios sanos, la actividad de la CYP2C9 de cada persona, un dato relevante porque esa misma enzima metaboliza otros fármacos de uso frecuente, entre ellos la warfarina y la fenitoína.

De la fiebre tifoidea a la diabetes

La familia de las sulfonilureas nació, en realidad, de un hallazgo que nada tenía que ver con la diabetes. En la primavera de 1942, el médico Marcel Janbon trataba en Montpellier casos de fiebre tifoidea cuando observó que varios de sus pacientes, medicados con una nueva sulfonamida, sufrían episodios de hipoglucemia grave. Consultó al farmacólogo Auguste Loubatières, quien confirmó ese mismo año en animales que el efecto dependía de un páncreas funcional y que las sulfonilureas estimulaban la secreción de insulina sin sustituirla.

La guerra y la posterior partición de Alemania dejaron ese hallazgo casi diez años en el olvido. Franke y Fuchs lo retomaron en Berlín a mediados de los años cincuenta con la carbutamida, un compuesto que hubo de abandonarse por su toxicidad sobre la médula ósea. La tolbutamida, desarrollada por Hoechst, la sustituyó enseguida, sin actividad antibacteriana pero con muchos menos efectos adversos; salió al mercado alemán en 1956 como Rastinon y, tras un acuerdo de licencia con Upjohn, llegó a Estados Unidos en 1957 bajo el nombre de Orinase.

El episodio más convulso de su historia llegó en 1970. El University Group Diabetes Program, un ensayo clínico financiado por el gobierno estadounidense, encontró en los pacientes tratados con tolbutamida una mortalidad cardiovascular sensiblemente mayor que en quienes solo seguían dieta. La conclusión generó una controversia que duró décadas, con auditorías, denuncias y hasta un pleito que llegó al Tribunal Supremo, pero bastó para que la agencia reguladora exigiera una advertencia de riesgo cardiovascular en el etiquetado de todas las sulfonilureas, no solo de la tolbutamida.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre tolbutamida?

Del mismo patrón que el resto de la familia, tol- por el grupo p-tolilsulfonilo de la molécula y -butamida por la cadena de butilo unida al nitrógeno de la urea. Su nombre en clave durante el desarrollo, D-860, todavía aparece citado en algunos textos históricos.

¿Sigue empleándose para tratar la diabetes?

Muy poco. La Organización Mundial de la Salud la incluyó en su lista de medicamentos esenciales en 1987 y la retiró en 1997, sustituida como sulfonilurea de referencia por la glibenclamida. Su uso actual más constante no es terapéutico, sino como sonda farmacológica en estudios de metabolismo.

¿En qué se diferencia de la tolazamida?

En estructura, la tolazamida sustituye la cadena de butilo por un anillo de azepano, y en historia, la tolbutamida llegó antes al mercado y desencadenó la controversia de 1970 que marcó a toda la familia de las sulfonilureas.

Referencias

1. Zimmerman BR. Sulfonylureas. Endocrinol Metab Clin North Am, 1997.
2. Miners JO, Birkett DJ. Cytochrome P4502C9: an enzyme of major importance in human drug metabolism. Br J Clin Pharmacol, 1998.
3. World Health Organization Essential Medicines List. Tolbutamide.
4. Blackburn H, Jacobs DR. The University Group Diabetes Program 1961-1978: pioneering randomized controlled trial. Int J Epidemiol, 2017.