Molécula coestimuladora

Qué es una molécula coestimuladora

Reconocer un antígeno no basta para que un linfocito T se active. El receptor de la célula T debe identificar, junto con una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad, el fragmento de antígeno que le presenta una célula especializada; esa es la primera señal.

A esa primera señal debe sumarse una segunda, independiente del antígeno, que proporcionan las moléculas coestimuladoras expresadas en la superficie de la célula presentadora. Solo con ambas señales presentes el linfocito T prolifera, produce citocinas y se diferencia en una célula efectora.

Si falta la segunda señal, el resultado no es la simple ausencia de respuesta. El linfocito queda anérgico, incapaz de reaccionar incluso si más adelante vuelve a encontrarse con el mismo antígeno junto a una coestimulación adecuada, o entra directamente en apoptosis.

El modelo de las dos señales: origen histórico

La idea de que la activación linfocitaria exige dos señales distintas no nació con los linfocitos T. Peter Bretscher y Melvin Cohn la formularon en 1970, en un artículo publicado en la revista Science, para explicar cómo el sistema inmunitario distingue lo propio de lo ajeno.

Kevin Lafferty y Alistair Cunningham extendieron el planteamiento a los linfocitos T en 1975, a partir de experimentos con rechazo de injertos de tiroides entre animales genéticamente distintos. Su trabajo estableció que la señal 1 (antígeno y MHC) y la señal 2 (coestimulación) proceden de fuentes distintas y deben coincidir en el tiempo y en la célula.

La base molecular del fenómeno tardó más de una década en aclararse. Arthur Aruffo y Brian Seed clonaron en 1987 el gen del CD28, la principal molécula coestimuladora, lo que permitió estudiar directamente su interacción con los ligandos de la familia B7.

Principales familias de moléculas coestimuladoras

El par CD28-B7 es la vía coestimuladora mejor caracterizada. El CD28, presente de forma constante en la superficie del linfocito T, se une a las moléculas CD80 y CD86, expresadas en células dendríticas, macrófagos activados y linfocitos B activados.

El CTLA-4 (CD152) compite con el CD28 por los mismos ligandos, pero transmite la señal contraria: en lugar de activar, frena la respuesta. Esta doble posibilidad, activar o frenar, la comparten buena parte de los receptores de la familia B7:CD28, y complica trazar la frontera exacta entre lo que se llama coestimulación y lo que se define como coinhibición.

Otra familia estructuralmente distinta, la del factor de necrosis tumoral y sus receptores, aporta señales coestimuladoras adicionales a través de pares como CD40 y su ligando CD40L, importante también en la activación de los linfocitos B, u OX40 y 4-1BB, más relevantes en fases tardías de la respuesta T.

Preguntas frecuentes

¿Qué ocurre si un linfocito T recibe la señal del antígeno sin coestimulación?

Queda anérgico. No prolifera ni produce citocinas, y esa incapacidad de respuesta puede persistir aunque el mismo antígeno vuelva a presentarse más adelante junto con una coestimulación adecuada.

¿Es lo mismo coestimular que inhibir?

No, aunque a veces son las mismas familias moleculares las que hacen ambas cosas. El CD28 activa. El CTLA-4, con una estructura muy parecida y compitiendo por los mismos ligandos, frena la respuesta. Lo que distingue coestimulación de inhibición es la señal transmitida, no la familia a la que pertenece el receptor.

¿Cuándo se formuló el modelo de las dos señales?

Peter Bretscher y Melvin Cohn lo propusieron en 1970 para el sistema inmunitario en general. Kevin Lafferty y Alistair Cunningham lo aplicaron específicamente a los linfocitos T en 1975. El gen del CD28, la molécula coestimuladora mejor caracterizada, se clonó en 1987.

¿Dónde se expresan las moléculas coestimuladoras?

Las del grupo B7 (CD80 y CD86) aparecen en la superficie de las células presentadoras de antígeno: células dendríticas, macrófagos activados y linfocitos B activados. El CD28, su receptor en el linfocito T, se expresa de forma constante, mientras que el CTLA-4 solo aumenta tras la activación celular.

Referencias

1. British Society for Immunology. Activación de la célula T.
2. Chen L, Flies DB. Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition. Nature Reviews Immunology. 2013.
3. Ctla-4, una molécula que inhibe la activación de los linfocitos T. Salud Uninorte. 2006;22(2).
4. Bretscher PA. The history of the two-signal model of lymphocyte activation: A personal perspective. Scandinavian Journal of Immunology. 2019.