CD152

Qué es el CD152

CTLA-4 es una proteína transmembrana de tipo I cuyo dominio extracelular incluye un único dominio similar a las inmunoglobulinas. Forma homodímeros unidos por puentes disulfuro, con un peso molecular de aproximadamente 30 kDa por subunidad. El gen CTLA4 se localiza en el cromosoma 2q33.2 y fue clonado por primera vez en 1987 por Jean-François Brunet y Pierre Goldstein, a partir de una biblioteca de ADN complementario de linfocitos T citotóxicos murinos. En aquella primera publicación, la función de la molécula era desconocida; se la describió simplemente como un nuevo miembro de la superfamilia de las inmunoglobulinas inducido por activación.

El nombre «antígeno 4 del linfocito T citotóxico» es, en realidad, un accidente histórico. Se lo llamó así porque se aisló de una genoteca de células citotóxicas, no porque su función sea exclusivamente citotóxica. Lo cierto es que su papel principal consiste en lo contrario: frenar la actividad de los linfocitos T.

Mecanismo de inhibición

CTLA-4 ejerce su función inhibitoria a través de varios mecanismos que operan en paralelo. El más directo es la competición con CD28 por los ligandos B7 (CD80 y CD86) en la superficie de la célula presentadora de antígeno. La afinidad de CTLA-4 por CD80 es entre 10 y 20 veces superior a la de CD28, y también supera la de CD28 por CD86, aunque con una diferencia menor. Al acaparar las moléculas B7 disponibles, CTLA-4 priva al linfocito T de la señal positiva que necesita para seguir proliferando.

Hay un segundo mecanismo menos evidente. La cola citoplasmática de CTLA-4 recluta fosfatasas como SHP-2 y PP2A, que desfosforilan componentes clave de la cascada de señalización del TCR y de CD28. Esta señal negativa intrínseca reduce la producción de interleucina 2 y detiene la progresión del ciclo celular.

Un tercer mecanismo, descrito por Qureshi y colaboradores en 2011 en la revista Science, resultó particularmente inesperado. CTLA-4 no se limita a competir por B7: captura físicamente moléculas de CD80 y CD86 desde la membrana de la célula presentadora, las internaliza por endocitosis dentro del propio linfocito T regulador y las degrada. El proceso se denomina transendocitosis. El resultado es que la célula presentadora pierde su capacidad coestimuladora, lo que afecta no solo al linfocito que expresa CTLA-4, sino a todos los linfocitos T vecinos que habrían necesitado esas mismas moléculas B7.

Expresión en linfocitos T convencionales y reguladores

En los linfocitos T convencionales (CD4+ y CD8+), CTLA-4 no está presente en reposo. Comienza a expresarse en la membrana entre 2 y 3 días después de la activación, alcanza un pico y luego se internaliza continuamente hacia vesículas endosomales. Solo una fracción pequeña de la proteína total se encuentra en la superficie en cada momento; la mayor parte reside en compartimentos intracelulares, lista para ser transportada a la membrana cuando la señal del TCR lo requiera.

Los linfocitos T reguladores (Treg, que expresan el factor de transcripción FOXP3) son la excepción. Expresan CTLA-4 de forma constitutiva, y varios estudios con modelos de ablación condicionada han demostrado que la función supresora de los Treg depende en buena medida de la transendocitosis mediada por CTLA-4. Sin esta molécula, los Treg pierden gran parte de su capacidad para controlar a los linfocitos T efectores.

Consecuencias de la deficiencia de CTLA-4

Los ratones con deleción homocigota del gen Ctla4 desarrollan una enfermedad linfoproliferativa masiva con infiltración multiorgánica y mueren entre la tercera y la cuarta semana de vida. El fenotipo es tan severo que se describió como la demostración más contundente del papel de CTLA-4 como freno del sistema inmunitario. En humanos, las mutaciones heterocigotas en CTLA4 causan un síndrome de insuficiencia de CTLA-4 (CHAI, por CTLA-4 haploinsufficiency with autoimmune infiltration), con manifestaciones autoinmunitarias variables que incluyen citopenias, infiltración pulmonar y enteropatía.

CTLA-4 como diana farmacológica

El trabajo de James Allison en los años noventa demostró que el bloqueo de CTLA-4 mediante anticuerpos monoclonales potenciaba la respuesta antitumoral en modelos murinos. Ese hallazgo abrió el campo de la inmunoterapia basada en puntos de control inmunitario, un concepto que le valió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2018 (compartido con Tasuku Honjo, que trabajó sobre PD-1). La inhibición de CTLA-4 libera el freno sobre los linfocitos T y permite que la respuesta antitumoral se amplifique. El reverso de la estrategia es una mayor propensión a efectos inmunomediados, previsibles a la luz de lo que ocurre en los ratones Ctla4-deficientes.

Preguntas frecuentes

¿De dónde procede el acrónimo CTLA-4?

De cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4. El «4» indica que fue el cuarto antígeno descrito en la genoteca de linfocitos T citotóxicos de la que se aisló, aunque la relación con la función citotóxica es circunstancial: el receptor es, en realidad, un inhibidor de la activación linfocitaria.

¿Es lo mismo CTLA-4 que CD28?

No, pero están emparentados. Comparten un 30 % de identidad de secuencia, se unen a los mismos ligandos (CD80, CD86) y derivan de un ancestro genético común. Sus funciones, sin embargo, son antagónicas: CD28 activa al linfocito T; CTLA-4 lo inhibe. El equilibrio entre ambos determina la intensidad y la duración de la respuesta.

¿Qué relación tiene CTLA-4 con la autoinmunidad?

Polimorfismos en el gen CTLA4 se han asociado con riesgo aumentado de enfermedades autoinmunitarias como la tiroiditis de Hashimoto, la diabetes de tipo 1 y la enfermedad de Graves. La lógica es directa: un CTLA-4 menos eficiente frena peor la respuesta y permite que linfocitos autorreactivos escapen al control.

Referencias

1. MedlinePlus en español. Rechazo al trasplante. Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
2. Manual MSD, versión para profesionales. Inmunoterapia del cáncer.
3. UniProt Consortium. P16410 (CTLA4_HUMAN). UniProt Knowledgebase.
4. National Center for Biotechnology Information. CTLA4 gene (Gene ID: 1493). NCBI Gene.