Milrinona

Qué es la milrinona

Desde el punto de vista químico, la milrinona es el 1,6-dihidro-2-metil-6-oxo-[3,4'-bipiridina]-5-carbonitrilo, con fórmula molecular C12H9N3O. Se sintetizó en los laboratorios Sterling-Winthrop durante la década de 1980, como segunda generación de inhibidores de la fosfodiesterasa III tras la propia amrinona. Los estudios comparativos de la época situaron su potencia inotrópica unas treinta veces por encima de la de su predecesora, con una incidencia notablemente menor de trombocitopenia asociada al tratamiento prolongado. La FDA estadounidense la aprobó el 31 de diciembre de 1987; en España está autorizada desde 1990.

Bloquear la fosfodiesterasa III eleva la concentración intracelular de AMPc en el miocito cardíaco, lo que aumenta la disponibilidad de calcio durante la sístole y acelera su retirada en la diástole siguiente. El resultado combina un efecto inotrópico positivo, mayor fuerza de contracción, con un efecto lusitrópico: mejor relajación ventricular en la fase de llenado. En el músculo liso vascular el mismo mecanismo produce el efecto contrario, menos calcio disponible y relajación de la pared, de manera que el fármaco actúa a la vez como vasodilatador arteriovenoso. Por esta doble acción se agrupa, junto con otras moléculas de mecanismo comparable, bajo el término informal de inodilatador. No actúa sobre receptores adrenérgicos. La dobutamina, en cambio, estimula directamente los receptores beta-1 del corazón; la milrinona opera varios pasos más abajo en la cadena de señalización, sobre la propia enzima que degrada el segundo mensajero, y por eso conserva parte de su efecto en pacientes con esos receptores regulados a la baja tras un tratamiento prolongado con betabloqueantes.

El respaldo clínico: de la insuficiencia cardíaca crónica al shock cardiogénico

La vía oral se abandonó pronto. El ensayo PROMISE, publicado en 1991 en The New England Journal of Medicine con 1.088 pacientes con insuficiencia cardíaca crónica grave (clase III-IV de la NYHA), encontró que el tratamiento prolongado con milrinona oral aumentaba la mortalidad y las hospitalizaciones frente a placebo, a pesar de sus efectos hemodinámicos favorables. El mecanismo de ese daño nunca llegó a aclararse del todo. Desde entonces, el uso de la milrinona quedó restringido a la infusión intravenosa de corta duración.

Una década después, el ensayo OPTIME-CHF sometió a prueba la milrinona intravenosa en la exacerbación de la insuficiencia cardíaca crónica que no exigía de entrada soporte inotrópico. Publicado en JAMA en 2002 sobre 949 pacientes, no encontró reducción en los días de hospitalización por causas cardiovasculares frente a placebo, y un análisis posterior de la misma cohorte sugirió peores resultados en los pacientes de origen isquémico frente a los de origen no isquémico. El hallazgo templó el entusiasmo por su uso rutinario fuera del contexto de shock.

En el shock cardiogénico la pregunta era otra: milrinona o dobutamina. El ensayo DOREMI, publicado en 2021 también en The New England Journal of Medicine, aleatorizó a 192 pacientes de una unidad de cuidados intensivos cardiovasculares entre ambos fármacos y no halló diferencias significativas en el objetivo compuesto principal (muerte hospitalaria, parada cardíaca reanimada, trasplante o soporte circulatorio mecánico, entre otros criterios): 49 % frente a 54 %, sin significación estadística. El resultado sorprendió a buena parte de la comunidad cardiológica, que durante años había dado por hecho que la milrinona ofrecía alguna ventaja mecánica sobre la catecolamina de referencia en el shock.

Preguntas frecuentes

¿Se puede administrar la milrinona por vía oral?

No. Los ensayos con milrinona oral en la insuficiencia cardíaca crónica se abandonaron después de que el estudio PROMISE, en 1991, asociara esa vía a un exceso de mortalidad. Desde entonces existe únicamente en formulación intravenosa de uso hospitalario.

¿En qué se diferencia la milrinona de la dobutamina?

En el punto de la cadena de señalización donde actúan. La dobutamina estimula directamente los receptores beta-1 adrenérgicos del corazón; la milrinona inhibe una enzima situada varios pasos más abajo, la fosfodiesterasa III, y por eso mantiene parte de su efecto incluso cuando esos receptores están desensibilizados. El ensayo DOREMI, de 2021, no encontró que esta diferencia mecánica se tradujera en mejores resultados clínicos globales entre ambos fármacos.

¿Por qué sustituyó la milrinona a la amrinona en los hospitales?

Los estudios comparativos de los años ochenta situaron la potencia inotrópica de la milrinona unas treinta veces por encima de la de la amrinona, con menos casos de trombocitopenia asociados a su uso prolongado. Hacia finales de esa década, la mayoría de las unidades de cuidados intensivos habían sustituido una por otra, y la amrinona terminó retirándose del mercado estadounidense. La historia completa de ese relevo, incluido el cambio de nombre de la amrinona por confusión con otro fármaco, puede consultarse en la entrada dedicada a ella.

Referencias

1. MedlinePlus (NIH). Inyección de milrinona.
2. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS-CIMA). Ficha técnica de Corotrope 1 mg/ml solución inyectable.
3. National Center for Biotechnology Information (NCBI/NIH). Milrinone - StatPearls.
4. Packer M, et al. Effect of oral milrinone on mortality in severe chronic heart failure (PROMISE). N Engl J Med. 1991.
5. Cuffe MS, et al. Short-term intravenous milrinone for acute exacerbation of chronic heart failure (OPTIME-CHF). JAMA. 2002.
6. Mathew R, et al. Milrinone as Compared with Dobutamine in the Treatment of Cardiogenic Shock (DOREMI). N Engl J Med. 2021.