Gemcitabina

Qué es la gemcitabina

La gemcitabina reproduce la estructura de la desoxicitidina, uno de los nucleósidos con los que la célula construye el ADN, pero con una diferencia química: en la posición 2' del azúcar lleva dos átomos de flúor en lugar de los grupos habituales. Ese pequeño cambio la convierte en un impostor molecular. La célula la acepta como si fuera una pieza normal y, al hacerlo, queda atrapada.

Se sintetizó a comienzos de los años ochenta en los laboratorios de Eli Lilly, en el equipo dirigido por Larry Hertel. El objetivo inicial era otro. Se buscaba un antiviral, y fueron las pruebas de laboratorio las que revelaron que la molécula destruía células tumorales, de modo que el programa cambió de rumbo hacia la oncología. La Food and Drug Administration la autorizó en 1996 para el cáncer de páncreas, y desde entonces su uso se fue extendiendo a otros tumores.

Activación intracelular y terminación de cadena enmascarada

Para hacer daño, la gemcitabina antes tiene que activarse, y eso solo sucede dentro de la célula. Entra a través de transportadores de nucleósidos y allí una enzima, la desoxicitidina cinasa, le va añadiendo grupos fosfato hasta convertirla en difosfato y luego en trifosfato, sus dos formas activas. Este primer paso marca el ritmo de todo lo demás: si la célula dispone de poca cantidad de esa enzima, el fármaco apenas llega a activarse.

El difosfato bloquea la ribonucleótido reductasa, la enzima que fabrica los desoxinucleótidos que sirven de materia prima para copiar el ADN. Con esa fábrica parada escasean las piezas, sobre todo el dCTP. Y ahí aparece un efecto en cadena llamativo: cuanto menos dCTP queda disponible, más fácil le resulta al trifosfato de gemcitabina ocupar su lugar. El fármaco se allana el camino a sí mismo, un fenómeno que recibe el nombre de autopotenciación.

En la cadena de ADN se produce el bloqueo definitivo. El trifosfato se cuela en ella haciéndose pasar por un nucleótido legítimo. La ADN polimerasa todavía añade una pieza más y, después, se detiene. No puede continuar. Ese nucleótido de más funciona como una tapadera, porque esconde a la gemcitabina de las enzimas reparadoras, que son incapaces de retirarla. La replicación queda interrumpida y la célula termina entrando en apoptosis. A este mecanismo se le conoce como terminación de cadena enmascarada.

Para qué se utiliza

La gemcitabina golpea a las células mientras copian su ADN, es decir, durante la fase S del ciclo celular. De ahí que afecte de manera preferente a las poblaciones de división rápida, como buena parte de las tumorales. En el cáncer de páncreas fue el primer fármaco que logró alargar la supervivencia respecto a lo disponible hasta entonces, y en esa enfermedad suele administrarse en solitario.

Frente a otros tumores se recurre a combinaciones. Acompaña a un derivado del platino en el cáncer de pulmón no microcítico y en el de vejiga, se asocia a un taxano en el de mama y se emplea junto a carboplatino en el de ovario. La pauta con platino es, de hecho, la forma en que más se utiliza este fármaco.

Preguntas frecuentes

¿Qué significa el nombre gemcitabina?

El nombre pertenece a la Denominación Común Internacional, el sistema con el que se designa a los principios activos. La terminación -citabina agrupa a los análogos de citidina de uso antitumoral, la misma familia de la citarabina. La partícula gem- suele relacionarse con la disposición geminal de la molécula, esto es, los dos átomos de flúor situados sobre un mismo carbono del azúcar, algo que no se había ensayado antes en un nucleósido.

¿Por qué actúa en tumores sólidos y la citarabina no?

La citarabina, un análogo de citidina muy parecido, apenas funciona fuera de las leucemias. La diferencia está en el detalle molecular. Cuando la gemcitabina se incorpora al ADN, las enzimas reparadoras no consiguen expulsarla, mientras que a la citarabina la retiran con relativa facilidad. A ello se añade que la gemcitabina se acumula mejor dentro de la célula y se elimina más despacio. Permanece activa el tiempo suficiente para dañar tumores sólidos, donde la citarabina fracasa.

¿Se administra en pastillas?

No. Se administra por vía intravenosa, en perfusión, porque por boca no se absorbe de forma útil.

Referencias

1. MedlinePlus (NIH). Inyección de gemcitabina.
2. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Ficha técnica de gemcitabina.
3. Asociación Española de Pediatría. Gemcitabina (Pediamécum).
4. LiverTox, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIH). Pyrimidine Analogues.