Enfermedad de Segawa

Qué es la enfermedad de Segawa

Se clasifica dentro del grupo de las distonías sensibles a dopa (DRD, por sus siglas en inglés), un conjunto de trastornos neurometabólicos hereditarios cuyo rasgo común es la mejoría llamativa y persistente con la administración de levodopa. La forma autosómica dominante, designada DYT5a, es la más frecuente; la forma recesiva (DYT5b), mucho menos habitual, suele presentar un cuadro más grave. Ambas comparten una alteración en la síntesis de dopamina, pero difieren en el gen afectado y en la gravedad del déficit.

Masaya Segawa, neuropediatra japonés, describió el trastorno en 1976 a partir de nueve pacientes en seis familias que presentaban posturas y movimientos anómalos con marcada fluctuación a lo largo del día: empeoraban conforme avanzaba la jornada y mejoraban tras el sueño. Segawa lo denominó hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation. El apellido quedó asociado al cuadro en la literatura posterior.

La vía de la tetrahidrobiopterina y el déficit de dopamina

En la forma dominante (DYT5a), el gen alterado es GCH1, situado en el cromosoma 14q22. Este gen codifica la enzima GTP ciclohidrolasa I, que cataliza el paso limitante en la síntesis de tetrahidrobiopterina (BH4). La BH4, a su vez, actúa como cofactor de la tirosina hidroxilasa, la enzima que convierte la tirosina en L-dopa y que constituye el paso limitante en la producción de dopamina. Cuando GCH1 funciona a medio rendimiento, la cantidad de BH4 disponible cae, la tirosina hidroxilasa trabaja por debajo de su capacidad y las neuronas dopaminérgicas del estriado no alcanzan a producir suficiente dopamina. Lo notable es que las neuronas en sí están intactas: no hay degeneración neuronal ni cuerpos de Lewy, lo que separa este trastorno de la enfermedad de Parkinson.

Mucho menos frecuente, la forma recesiva (DYT5b) se debe a mutaciones en el gen TH, que codifica directamente la tirosina hidroxilasa. El resultado metabólico es similar (menos dopamina), pero el déficit enzimático es más profundo y el cuadro clínico, más complejo. Se han descrito menos de cincuenta casos en todo el mundo.

Fluctuación diurna y patrón clínico

El rasgo más distintivo de la enfermedad de Segawa es la fluctuación diurna. Los pacientes están relativamente bien por la mañana, tras el sueño, y empeoran de forma progresiva a lo largo del día; el esfuerzo físico acelera el deterioro. Esta oscilación se explica porque el sueño permite una recarga parcial de las reservas de dopamina estriatal, que se van agotando con la actividad. No todas las distonías muestran este patrón, lo que convierte la fluctuación diurna en una pista clínica de primer orden.

Suele aparecer alrededor de los seis años, y las niñas se ven afectadas entre dos y cuatro veces más que los niños (al menos en la forma dominante). La penetrancia del gen GCH1 es incompleta y desigual entre sexos: cerca del 87 % en mujeres frente al 38 % en varones, lo que explica por qué en algunas familias solo las mujeres desarrollan los movimientos distónicos mientras los varones portadores permanecen sin molestias aparentes.

Diferenciación con otras distonías y con el parkinsonismo juvenil

La distonía de torsión idiopática (DYT1 y otras formas) puede iniciarse también en los miembros inferiores en la infancia, pero no presenta fluctuación diurna ni responde de forma sostenida a levodopa. La confusión más peligrosa, sin embargo, se da con la parálisis cerebral: más de un paciente con enfermedad de Segawa ha recibido durante años un diagnóstico erróneo de parálisis cerebral infantil, con la consiguiente pérdida de tiempo y de respuesta terapéutica. Otro diagnóstico diferencial relevante es el parkinsonismo juvenil, donde sí existe neurodegeneración y la respuesta a levodopa, cuando la hay, tiende a complicarse con fluctuaciones motoras que la enfermedad de Segawa no presenta.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre "enfermedad de Segawa"?

Del neuropediatra japonés Masaya Segawa (1935-2014), que en 1976 publicó la descripción de una distonía hereditaria progresiva con fluctuación diurna marcada en nueve pacientes de seis familias. El vínculo con la vía de la dopamina se estableció años después, cuando en 1994 Ichinose y colaboradores identificaron las mutaciones en el gen GCH1.

¿Es lo mismo que la distonía sensible a dopa?

Sí, en la práctica clínica se usan como sinónimos. "Distonía sensible a dopa" (DRD) es el nombre descriptivo del grupo, y "enfermedad de Segawa" es el epónimo. La nomenclatura genética actual los designa como DYT5a (forma dominante, gen GCH1) y DYT5b (forma recesiva, gen TH).

¿Tiene relación con la enfermedad de Parkinson?

Comparten un problema de fondo (la escasez de dopamina en el estriado), pero el mecanismo es distinto. En el Parkinson, las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra degeneran y mueren; en la enfermedad de Segawa, esas neuronas están preservadas y lo que falla es la maquinaria enzimática que sintetiza el neurotransmisor. Esa diferencia explica que la enfermedad de Segawa responda de forma estable y a largo plazo a dosis bajas de levodopa, sin las fluctuaciones motoras que aparecen en el Parkinson avanzado.

¿Es una enfermedad rara?

Sí. La prevalencia estimada en Europa oscila entre 1 caso por millón y 1 por cada 200.000 habitantes. Probablemente la cifra real sea algo mayor, porque el trastorno se confunde con frecuencia con otras entidades y algunos pacientes pasan años sin recibir el diagnóstico correcto.

Referencias

1. Orphanet. Distonía dopa-sensible autosómica dominante.
2. OMIM. Dystonia, dopa-responsive; DRD (#128230).
3. GARD (NIH). Dopa-responsive dystonia.
4. NORD. Dopa-responsive dystonia.