Enfermedad de Kufs

Qué es la enfermedad de Kufs

Dentro de la clasificación clásica de las lipofuscinosis ceroideas neuronales, la enfermedad de Kufs ocupa el tipo IV. El material lipopigmentario (lipofuscina y ceroide) se deposita de manera progresiva en las neuronas del sistema nervioso central, provocando su degeneración. El cuadro suele manifestarse entre la tercera y la cuarta década de la vida, con un deterioro neurológico lento pero inexorable.

Hugo Kufs, neuropatólogo alemán, describió los primeros casos en 1925 al estudiar cerebros de pacientes adultos con epilepsia y deterioro cognitivo en los que encontró inclusiones intracelulares que no se ajustaban a ninguna de las entidades conocidas hasta entonces. La denominación se consolidó cuando quedó claro que esas inclusiones eran idénticas a las observadas en las formas infantil (enfermedad de Santavuori-Haltia) y juvenil (enfermedad de Batten), pero sin el componente retiniano que define a estas últimas.

Acumulación de lipopigmentos y daño neuronal

El mecanismo fisiopatológico común a todas las NCL es un fallo en la degradación lisosomal de ciertos sustratos, lo que conduce a la acumulación de lipopigmentos autofluorescentes en el citoplasma de las neuronas. En la enfermedad de Kufs, ese depósito adopta un patrón mixto en la microscopía electrónica (perfiles granulares osmiofílicos y cuerpos curvilíneos), y se distribuye por la corteza cerebral, el cerebelo y los ganglios basales.

La consecuencia es una pérdida neuronal progresiva con gliosis acompañante. No se produce retinopatía pigmentaria, dato que diferencia con nitidez la forma adulta de las formas pediátricas. La razón de que la retina se preserve en el adulto sigue sin estar del todo clara; una hipótesis apunta a que el recambio del pigmento retiniano es suficientemente eficaz a la edad en la que el depósito cortical ya resulta significativo (un matiz que a veces se pasa por alto cuando se divulga este grupo de enfermedades).

Fenotipos clínicos: tipo A y tipo B

Desde el punto de vista clínico se reconocen dos fenotipos principales. El tipo A se caracteriza por epilepsia mioclónica progresiva, deterioro cognitivo y, en fases avanzadas, signos piramidales y extrapiramidales. La edad de inicio ronda los 30 años y la progresión puede extenderse durante una o dos décadas.

En el tipo B predominan los trastornos de conducta y la demencia, con ataxia cerebelosa y signos extrapiramidales que aparecen de forma variable. Las crisis epilépticas, cuando existen, ocupan un plano secundario. Es menos frecuente que el tipo A.

Base genética y clasificación molecular actual

La nomenclatura molecular de las NCL ha cambiado considerablemente en las últimas dos décadas. El locus CLN4 se reservó inicialmente para la forma adulta clásica con herencia autosómica recesiva, y posteriormente se asignó también a una forma autosómica dominante (enfermedad de Parry, descrita en una familia estadounidense) causada por mutaciones en el gen DNAJC5.

Se ha demostrado, sin embargo, que pacientes con fenotipo Kufs tipo B portan mutaciones en el gen CTSF (locus CLN13), que codifica la catepsina F, una proteasa lisosomal. Otros casos de presentación adulta se han vinculado a mutaciones en CLN6 y en GRN (CLN11), lo que hace de la enfermedad de Kufs una entidad clínicamente heterogénea desde el punto de vista genético. Orphanet ha optado por englobar todas estas formas bajo el paraguas general de "lipofuscinosis ceroide neuronal" y marcar la entrada específica de Kufs como obsoleta.

Diferenciación con otras lipofuscinosis ceroideas neuronales

La enfermedad de Batten (CLN3, forma juvenil) debuta entre los 5 y los 10 años con pérdida visual progresiva, un rasgo que falta por completo en la enfermedad de Kufs. También la edad de inicio separa claramente ambas entidades. La forma infantil tardía (enfermedad de Jansky-Bielschowsky, CLN2) comienza entre los 2 y los 4 años con crisis epilépticas y regresión psicomotora rápida; nada que ver con la presentación insidiosa del adulto.

Conviene señalar que la entrada actual del diccionario describe la enfermedad de Kufs como "forma juvenil o del adulto", una confusión que los avances en genética molecular han resuelto de forma definitiva. Kufs designa exclusivamente la forma de inicio adulto.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre "enfermedad de Kufs"?

Del neuropatólogo alemán Hugo Kufs, que en 1925 publicó la descripción de pacientes adultos con inclusiones lipopigmentarias neuronales y un cuadro de epilepsia con deterioro cognitivo progresivo, sin la afectación retiniana típica de las formas infantiles.

¿Es lo mismo la enfermedad de Kufs que la enfermedad de Batten?

No. La enfermedad de Batten es la forma juvenil (CLN3), de inicio en la infancia, con pérdida visual precoz como rasgo cardinal. La enfermedad de Kufs comienza después de los 30 años y no afecta a la retina. Ambas pertenecen al grupo de las lipofuscinosis ceroideas neuronales, pero son entidades clínica y genéticamente distintas.

¿Se hereda siempre de forma autosómica recesiva?

Depende del subtipo genético. La mayoría de los casos (tipos A y B clásicos) siguen un patrón autosómico recesivo. Existe, sin embargo, una forma autosómica dominante ligada al gen DNAJC5, conocida como enfermedad de Parry, que también debuta en la edad adulta y comparte la clasificación CLN4.

¿Existe afectación visual en la enfermedad de Kufs?

No. La preservación de la función visual es precisamente el rasgo que permite distinguirla de las formas pediátricas. Los pacientes con enfermedad de Kufs no desarrollan retinopatía pigmentaria ni pérdida visual atribuible a la lipofuscinosis, por más que el deterioro neurológico pueda ser grave en otros dominios.

Referencias

1. National Center for Advancing Translational Sciences (NIH). Lipofuscinosis neuronal ceroidea. GARD, Genetic and Rare Diseases Information Center.
2. National Organization for Rare Disorders. Adult Neuronal Ceroid Lipofuscinosis. NORD.
3. Orphanet. Lipofuscinosis ceroide neuronal del adulto. Portal de enfermedades raras y medicamentos huérfanos.
4. Berkovic SF, Staropoli JF, Carpenter S et al. Diagnosis and misdiagnosis of adult neuronal ceroid lipofuscinosis (Kufs disease). Neurology. 2016;87:579-584.