Eje enteroinsular

Qué es el eje enteroinsular

El nombre combina el prefijo «entero-» (del griego ἔντερον, intestino) con «insular» (del latín insula, isla, en referencia a los islotes de Langerhans del páncreas). La expresión fue acuñada en 1969 por Roger Unger y Anna Eisentraut para designar el circuito completo de factores intestinales que influyen sobre la secreción de insulina tras la ingesta. Antes de esa fecha, la idea de que el intestino potenciaba la función pancreática endocrina ya existía, pero carecía de un nombre unificador.

En términos prácticos, el eje funciona así: cuando los nutrientes (glucosa, aminoácidos, ácidos grasos) contactan con las células endocrinas de la mucosa intestinal, estas liberan hormonas que llegan por vía sanguínea a la célula beta pancreática y amplifican la respuesta secretora de insulina que la propia glucosa plasmática ya está provocando. No se trata de un estímulo independiente: las incretinas potencian la secreción de insulina de forma dependiente de la concentración de glucosa, lo que limita el riesgo de hipoglucemia. Ese matiz tiene importancia fisiológica y, como se verá, también farmacológica.

El efecto incretina y sus protagonistas

En 1964, dos grupos de investigación publicaron de forma casi simultánea una observación que cambió la comprensión del metabolismo de la glucosa: la administración oral de glucosa producía una respuesta insulínica entre dos y tres veces mayor que la misma cantidad de glucosa inyectada por vía intravenosa. A ese fenómeno se le llamó «efecto incretina». La explicación era que el tránsito intestinal de la glucosa activaba señales que la inyección venosa no podía reproducir.

Las dos incretinas identificadas hasta ahora son el polipéptido inhibidor gástrico (GIP), un péptido de 42 aminoácidos secretado por las células K del duodeno y el yeyuno proximal, y el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1), producido por las células L del íleon distal y el colon. El GIP fue el primero en caracterizarse, en la década de 1970. El GLP-1 se aisló poco después, en los años ochenta, cuando se descubrió que el gen del glucagón codificaba, además de glucagón, otros péptidos con actividades biológicas distintas (de ahí la denominación «similar al glucagón»). Juntos, GIP y GLP-1 son responsables de aproximadamente el 50 al 70 por ciento de la secreción de insulina que se produce después de una comida.

Regulación y degradación de las incretinas

La vida media de ambas hormonas en el plasma es muy breve. La enzima dipeptidil peptidasa IV (DPP-4), presente en el endotelio vascular y en forma soluble en el plasma, las escinde en cuestión de minutos (la vida media del GLP-1 activo apenas supera los dos minutos). Esa rapidez implica que el efecto incretina se produce en una ventana temporal estrecha, ligada al momento de la ingesta. Fuera de esa ventana, la concentración de incretinas activas cae a niveles que apenas influyen sobre la célula beta.

El GLP-1, además de estimular la secreción de insulina, inhibe la liberación de glucagón por la célula alfa pancreática, enlentece el vaciamiento gástrico y actúa sobre núcleos hipotalámicos que regulan la saciedad. Algunos datos experimentales sugieren que podría favorecer la supervivencia y la proliferación de las células beta, aunque la relevancia clínica de ese efecto en humanos sigue sin estar del todo establecida.

De Jean La Barre al concepto moderno

La historia del eje enteroinsular arranca en realidad tres décadas antes de que Unger le pusiera nombre. En 1932, el fisiólogo belga Jean La Barre logró aislar de la mucosa intestinal porcina una sustancia con capacidad hipoglucemiante, y la bautizó como «incrétine» (del inglés intestin, secretin, insuline). La Barre incluso sugirió que esa sustancia podría emplearse algún día para tratar la diabetes. El concepto, sin embargo, se abandonó durante tres décadas por falta de herramientas analíticas que permitieran confirmarlo.

Fue en 1964 cuando McIntyre y, de forma independiente, Elrick demostraron con radioinmunoensayos de insulina que la glucosa oral estimulaba más insulina que la intravenosa. Unger y Eisentraut unificaron en 1969 todas esas observaciones bajo el concepto de «eje enteroinsular», y Werner Creutzfeldt lo desarrolló en los años siguientes hasta convertirlo en un pilar de la fisiología pancreática.

Relación con la diabetes mellitus

En la diabetes tipo 2, el efecto incretina está disminuido. La secreción de GLP-1 tras la ingesta es menor que en personas sanas, y la célula beta responde peor al estímulo del GIP. El resultado es que una parte del circuito enteroinsular queda inoperante, lo que contribuye a la hiperglucemia posprandial. Ese hallazgo abrió una vía de investigación farmacológica que ha tenido un impacto considerable en la terapéutica actual de la diabetes, aunque los detalles del abordaje farmacológico exceden el alcance de esta entrada.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el término «incretina»?

Lo acuñó el fisiólogo belga Jean La Barre en 1932, como contracción de intestin, secretin e insuline. Describía un factor intestinal capaz de estimular la secreción de insulina. La palabra cayó en desuso durante décadas hasta que los trabajos de Creutzfeldt la recuperaron en los años setenta.

¿Es lo mismo «eje enteroinsular» que «efecto incretina»?

No exactamente. El efecto incretina es el fenómeno fisiológico concreto: la glucosa oral estimula más insulina que la intravenosa. El eje enteroinsular es el concepto más amplio que agrupa todas las señales (hormonales, neurales, paracrinas) entre el intestino y el islote pancreático. El efecto incretina es la manifestación más estudiada de ese eje, pero no la única.

¿Qué diferencia hay entre GIP y GLP-1?

Se producen en células intestinales distintas (K para el GIP, L para el GLP-1), en tramos diferentes del tubo digestivo, y se liberan con estímulos parcialmente distintos: el GIP responde sobre todo a grasas e hidratos de carbono; el GLP-1 se libera también con proteínas. El GLP-1 tiene efectos adicionales que el GIP no comparte, como la inhibición del glucagón y el efecto sobre la saciedad.

¿Por qué importa el eje enteroinsular en la diabetes tipo 2?

Porque en la diabetes tipo 2 la secreción de GLP-1 está reducida y la célula beta responde peor al GIP. Esa doble anomalía contribuye a la hiperglucemia posprandial y ha motivado el desarrollo de estrategias terapéuticas dirigidas a restaurar o mimetizar la acción incretínica.

Referencias

1. Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Insulina en la sangre. MedlinePlus en español.
2. Álvarez Guisasola F, Cos Claramunt X. Efecto incretina. Fisiología. Efectos de los arGLP-1. RedGDPS.
3. Manual MSD, versión para público general. Diabetes mellitus.
4. Revista Médica Clínica Las Condes. Eje enteroinsular y diabetes tipo 2.