Difenhidramina

Qué es la difenhidramina

Se sintetizó en 1943, obra de George Rieveschl, ingeniero químico de la Universidad de Cincinnati que en realidad buscaba relajantes musculares. El compuesto resultó decepcionante en ese terreno, pero mostró una potente actividad antihistamínica casi por casualidad. El hallazgo llegó por azar. En 1946 la Food and Drug Administration estadounidense aprobó su comercialización y se convirtió en el primer antihistamínico con receta autorizado en el país.

Pertenece a la familia de las etanolaminas dentro de los antihistamínicos H1, junto a la clemastina o la doxilamina. Se utiliza en la urticaria y otras reacciones alérgicas leves, en la prevención del mareo por movimiento y, de forma puntual, como inductor del sueño en cuadros de insomnio ocasional. También se ha empleado, de forma minoritaria, para controlar algunos movimientos anómalos asociados al párkinson.

Mecanismo de acción y su lugar en el origen de los ISRS

Actúa como agonista inverso del receptor H1, presente en el músculo liso de las vías respiratorias, el endotelio vascular, el tejido cardíaco y también en neuronas del sistema nervioso central. Al bloquear su activación revierte buena parte de los efectos que la histamina provoca durante una reacción alérgica: picor, enrojecimiento y contracción del músculo liso bronquial. Como cruza la barrera hematoencefálica con facilidad, también bloquea los receptores H1 del cerebro. De ahí la somnolencia. El receptor H1 guarda cierto parecido estructural con los receptores muscarínicos, así que la difenhidramina también se comporta como anticolinérgico. Tiene, además, una tercera propiedad menos conocida: bloquea canales de sodio, lo que le confiere cierta capacidad como anestésico local en personas alérgicas a los anestésicos habituales.

En la década de 1960, investigadores suecos de la Universidad de Gotemburgo observaron que, además de bloquear el receptor H1, la difenhidramina inhibía la recaptación de serotonina en el cerebro. El hallazgo llegó hasta los laboratorios Eli Lilly, donde un equipo empezó a sintetizar, a comienzos de los años setenta, docenas de compuestos derivados de esa misma estructura buscando aislar justamente esa propiedad. Uno de ellos, registrado primero como Lilly 110140, resultó mucho más selectivo para la serotonina que la propia difenhidramina. Ese compuesto acabaría llamándose fluoxetina, aprobada por la agencia reguladora estadounidense en 1987 como el primer inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina de uso extendido en el país. Un grupo europeo llegó antes al mercado con una molécula equivalente, la zimelidina, que tuvo que retirarse pocos años después. El punto de partida químico de todo ello, sin embargo, seguía siendo un antihistamínico de los años cuarenta.

Preguntas frecuentes

¿Es lo mismo que los antihistamínicos de segunda generación, como la loratadina o la cetirizina?

No. La diferencia clave está en la barrera hematoencefálica: la difenhidramina la atraviesa con facilidad y produce sedación marcada, mientras que los antihistamínicos de segunda generación apenas lo hacen y se toleran mejor para el uso diario.

¿Por qué tiene más de un código dentro de la clasificación ATC?

Porque se comercializa en formulaciones distintas según la vía de administración. El código R06AA02 corresponde a su uso sistémico, el que cubre las formas orales e inyectables para alergias, mareo o insomnio ocasional. Los códigos D04AA32 y D04AA33, en cambio, se reservan para las presentaciones tópicas dermatológicas, pensadas para aliviar el picor localizado sin que el fármaco llegue a actuar en el resto del organismo.

¿Sigue teniendo utilidad clínica pese a su antigüedad?

Sí, pero de forma más limitada que antes. Sigue siendo una opción de referencia cuando hace falta un antihistamínico por vía intravenosa, por ejemplo como apoyo tras la adrenalina en una reacción alérgica grave, o antes de ciertas infusiones que pueden desencadenar reacciones. También se recurre a ella para el mareo por movimiento y, de forma menos habitual, como anestésico local alternativo en personas alérgicas a los anestésicos convencionales. Para el uso diario en alergias o para dormir ya no suele ser la primera elección: los antihistamínicos más recientes ofrecen un perfil mejor tolerado.

Referencias

1. MedlinePlus, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. (NIH). Difenhidramina.
2. StatPearls, National Center for Biotechnology Information (NIH). Diphenhydramine.
3. Wong, D. T., Perry, K. W. y Bymaster, F. P. Nature Reviews Drug Discovery. The Discovery of Fluoxetine Hydrochloride (Prozac).
4. Centro Colaborador de la OMS para la Metodología de Estadística de Medicamentos. Índice ATC/DDD: R06AA, éteres aminoalquílicos.