Crioglobulinemia

Qué es la crioglobulinemia

El término combina el griego κρύος (krýos), "frío", con "globulina" (del latín globulus, "glóbulo pequeño", aplicado a las proteínas séricas que precipitan en soluciones salinas) y el sufijo -emia (del griego αἷμα, haîma, "sangre"): literalmente, presencia en la sangre de globulinas que reaccionan al frío. La propiedad que define a la crioglobulina es justamente esa: al enfriar el suero por debajo de la temperatura corporal, la proteína sale de la solución y forma un precipitado visible; al recalentar, se redisuelve. Este comportamiento termodependiente y reversible es lo que la diferencia de otras proteínas precipitables, como los criofibrinógenos.

Brouet y colaboradores propusieron en 1974 una clasificación en tres tipos que sigue vigente y que tiene una buena correlación clínica y etiológica. La clasificación se basa en la composición inmunoquímica del precipitado, no en la causa subyacente, pero en la práctica orienta con bastante eficacia hacia las entidades responsables.

Clasificación de Brouet y relación con las gammapatías monoclonales

La crioglobulinemia de tipo I consiste en una inmunoglobulina monoclonal pura —habitualmente IgM, con menos frecuencia IgG— que precipita con el frío. El clon que la produce suele ser el de una macroglobulinemia de Waldenström, un mieloma múltiple, una leucemia linfocítica crónica u otra neoplasia linfoide B. Puede estar presente también en el contexto de una GMSI, sin neoplasia subyacente. Las manifestaciones se deben sobre todo a la oclusión vascular: acrocianosis, fenómeno de Raynaud, úlceras cutáneas y, en casos graves, gangrena distal. No suele producir vasculitis propiamente dicha.

Las crioglobulinemias de tipo II y tipo III se denominan crioglobulinemias mixtas porque el precipitado contiene más de un tipo de inmunoglobulina. En el tipo II hay una IgM monoclonal con actividad de factor reumatoide que se une a una IgG policlonal; en el tipo III, ambas inmunoglobulinas son policlonales. Estas formas mixtas se asocian sobre todo con la infección crónica por el virus de la hepatitis C —que es, con diferencia, la causa más frecuente—, pero también con enfermedades autoinmunes y con otras infecciones crónicas. A diferencia del tipo I, el mecanismo de daño es la vasculitis de vasos de pequeño calibre por depósito de inmunocomplejos, y la presentación clásica es la tríada de Meltzer: púrpura palpable, artralgias y debilidad.

Por qué precipitan las crioglobulinas

Los mecanismos exactos no se conocen por completo. Se sabe que ciertas propiedades fisicoquímicas de la inmunoglobulina —sobre todo alteraciones en la glicosilación de la región Fc, con concentraciones reducidas de ácido siálico— disminuyen su solubilidad a temperaturas bajas. En las crioglobulinemias mixtas, la formación de complejos entre la IgM con actividad de factor reumatoide y la IgG favorece la precipitación. El resultado práctico es que la crioglobulina circula disuelta a 37 °C pero precipita en los territorios donde la sangre se enfría —piel de las extremidades, nariz, orejas—, donde causa oclusión vascular o vasculitis según el tipo.

La crioglobulinemia dentro del espectro de las gammapatías monoclonales

Dentro del espectro de las gammapatías monoclonales, la crioglobulinemia de tipo I representa una de las posibles consecuencias clínicas de la paraproteína: no todas las inmunoglobulinas monoclonales se comportan como crioglobulinas, pero cuando lo hacen, añaden una dimensión de daño vascular que no depende de la infiltración medular ni de la toxicidad tubular renal, sino de las propiedades fisicoquímicas de la propia molécula. El pico monoclonal puede detectarse en la electroforesis sérica, pero la demostración de que se trata de una crioglobulina requiere una prueba específica: el crioprecipitado.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra "crioglobulinemia"?

Del griego κρύος (krýos, "frío"), del latín globulus ("glóbulo pequeño", raíz de "globulina") y del griego αἷμα (haîma, "sangre"). Literalmente: presencia en la sangre de globulinas que reaccionan al frío.

¿La crioglobulinemia siempre se asocia a un cáncer?

No. Solo el tipo I se asocia de forma habitual a neoplasias hematológicas (mieloma, Waldenström). Los tipos II y III, que son los más frecuentes, se asocian sobre todo a la infección crónica por hepatitis C y a enfermedades autoinmunes.

¿Es lo mismo crioglobulina que crioglobulinemia?

No exactamente. "Crioglobulina" es la proteína (la inmunoglobulina que precipita con el frío). "Crioglobulinemia" es el cuadro clínico-bioquímico: la presencia de esa proteína en la sangre y las posibles consecuencias vasculares que de ella se derivan.

¿Cómo se detectan las crioglobulinas?

La muestra de sangre debe extraerse y mantenerse a 37 °C hasta que se separa el suero; después se enfría a 4 °C durante varios días y se observa si se forma un precipitado. Es un procedimiento de laboratorio exigente: si la muestra se enfría prematuramente, la crioglobulina precipita antes de la separación y el resultado puede ser un falso negativo.

Referencias

1. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Crioglobulinemia. MedlinePlus, enciclopedia médica en español.
2. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Crioglobulinas. MedlinePlus, enciclopedia médica en español.
3. Orphanet. Crioglobulinemia simple (monoclonal).
4. Berenson JR. Generalidades sobre los trastornos de las células plasmáticas. Manual MSD, versión para profesionales.