CD120

Qué es CD120

La designación CD120 engloba, bajo una misma numeración, dos proteínas distintas que comparten la capacidad de unir TNF-α pero difieren en estructura, distribución y consecuencias funcionales. TNFR1 recibe su peso molecular aparente de 55 kDa; TNFR2, de 75 kDa. Ambas moléculas presentan cuatro dominios ricos en cisteína (CRD) en su porción extracelular, un motivo estructural compartido con todos los miembros de la superfamilia TNFRSF. Lo que las separa está dentro de la célula.

El término tumor necrosis factor se acuñó en 1975 cuando Lloyd Old y colaboradores en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center describieron una sustancia sérica capaz de provocar la necrosis hemorrágica de tumores en ratones. La clonación de los receptores humanos se completó a finales de los años ochenta.

TNFR1: dominio de muerte y señalización dual

TNFR1 (CD120a) se expresa de forma constitutiva en prácticamente todos los tejidos del organismo. Su característica molecular más relevante es la presencia de un dominio de muerte (DD, death domain) en la cola citoplasmática, una estructura de interacción proteína-proteína que permite reclutar la molécula adaptadora TRADD (TNFR1-associated death domain).

A partir de TRADD la señal se bifurca. Por una vía, TRADD recluta FADD y la procaspasa 8, lo que inicia la cascada apoptótica. Por otra, TRADD se asocia con RIP1 y TRAF2 para activar el factor de transcripción NF-κB, que induce la expresión de genes de supervivencia y de mediadores proinflamatorios. El desenlace depende del contexto celular: si las señales de supervivencia (cIAP1/2, ubiquitinación de RIP1) están activas, NF-κB prevalece; si fallan, la célula muere.

TNFR1 responde tanto al TNF soluble (sTNF, liberado por la metaloproteasa ADAM17 a partir de la forma transmembrana) como al TNF de membrana (mTNF). La forma soluble del receptor (sTNFR1), generada por proteólisis del ectodominio, actúa como antagonista natural al secuestrar TNF circulante.

TNFR2: señalización sin dominio de muerte

TNFR2 (CD120b) carece de dominio de muerte. Su distribución es más restringida que la de TNFR1: se encuentra preferentemente en linfocitos T (tanto efectores como reguladores), células endoteliales, monocitos, células de la microglía y algunos tipos tumorales. Se activa preferentemente por la forma transmembrana del TNF, lo cual limita sus efectos a interacciones de contacto célula-célula.

En lugar de TRADD, TNFR2 recluta directamente TRAF1 y TRAF2, lo que desemboca en la activación de NF-κB y de la vía PI3K/Akt. El resultado neto tiende a la supervivencia celular, la proliferación de linfocitos T reguladores (Treg) y la reparación tisular. Esta orientación hacia funciones homeostáticas contrasta con la capacidad citotóxica de TNFR1. Hay que matizar, sin embargo, que TNFR2 puede potenciar indirectamente la muerte celular al degradar los complejos TRAF2-cIAP1/2 que mantienen inhibida la vía apoptótica de TNFR1.

Fiebre periódica asociada al receptor de TNF (TRAPS)

Las mutaciones de ganancia de función en TNFRSF1A causan el síndrome periódico asociado al receptor de TNF (TRAPS), una enfermedad autoinflamatoria monogénica de herencia autosómica dominante. Los pacientes experimentan episodios febriles prolongados, dolor abdominal, mialgias, erupciones cutáneas migratorias y, en algunos casos, amiloidosis AA como complicación a largo plazo. Las mutaciones suelen afectar a los dominios ricos en cisteína del ectodominio, lo que altera el plegamiento del receptor e impide su desprendimiento normal de la membrana. Se han identificado varias decenas de mutaciones causantes de TRAPS, con penetrancia variable según la posición del cambio aminoacídico.

Preguntas frecuentes

¿Por qué dos receptores para la misma citocina?

TNFR1 y TNFR2 permiten al organismo modular la respuesta al TNF según el contexto. TNFR1, presente en casi todas las células, pone en marcha tanto la defensa inflamatoria como la eliminación de células dañadas. TNFR2 actúa sobre un repertorio más limitado de células inmunitarias y promueve funciones reparadoras. Sin esa doble vía, la regulación fina de la inflamación sería menos precisa.

¿Se puede tener una mutación en TNFR1 sin enfermedad?

Depende de la mutación. Algunas variantes de baja penetrancia (como R92Q, la más frecuente) se encuentran en portadores asintomáticos y solo provocan episodios inflamatorios en una fracción de los individuos. Otras, sobre todo las que afectan a residuos de cisteína que estabilizan el plegamiento del receptor, causan TRAPS con alta penetrancia.

¿Es lo mismo CD120 que CD95?

No. CD95 (Fas/APO-1) pertenece también a la superfamilia TNFRSF y contiene un dominio de muerte, pero su ligando es FasL, no TNF. Ambos comparten la capacidad de inducir apoptosis, pero operan en circuitos inmunológicos distintos.

¿Qué significa la sigla TRAPS?

Corresponde a TNF Receptor-Associated Periodic Syndrome. El nombre sustituyó al antiguo de fiebre hiberniana familiar cuando se demostró que las mutaciones residían en el gen del receptor, no en el del ligando. McDermott y colaboradores propusieron la denominación TRAPS en 1999.

Referencias

1. MedlinePlus en español. Enfermedades por inmunodeficiencia.
2. MSD Manual (versión para público general). Defensas del organismo contra la infección.
3. UniProt Consortium. P19438 (TNR1A_HUMAN).
4. NCBI Gene. TNFRSF1A - Gene ID: 7132.