CD95

Qué es el CD95

CD95 es una proteína transmembrana de tipo I de aproximadamente 45 kDa, codificada por el gen FAS (también denominado TNFRSF6) en el cromosoma 10q23.31. Su rasgo estructural distintivo es la presencia, en la cola citoplasmática, de un dominio de muerte (death domain, DD) de unos 80 aminoácidos, compartido con otros receptores de la misma subfamilia como TNFR1 y DR5. Este dominio es el que permite reclutar la maquinaria intracelular de ejecución de la apoptosis.

La molécula fue identificada de forma independiente por dos grupos a finales de los años ochenta y principios de los noventa. Shigekazu Nagata y su equipo en Osaka la describieron como Fas en 1989, mientras que Peter Krammer en Heidelberg la caracterizó como APO-1 mediante un anticuerpo monoclonal que inducía apoptosis en líneas celulares linfoblastoides. Los talleres de tipificación la unificaron bajo la designación CD95. Los tres nombres siguen utilizándose indistintamente en la literatura.

Formación del DISC y cascada apoptótica

Cuando FasL (una proteína de membrana de tipo II de la familia del TNF, presente sobre todo en linfocitos T citotóxicos y células NK) se une al receptor Fas, este trimeriza y recluta la proteína adaptadora FADD (Fas-associated death domain) a través de la interacción entre sus dominios de muerte. FADD, a su vez, atrae a las procaspasas 8 y 10 mediante sus dominios efectores de muerte (DED). El complejo resultante recibe el nombre de DISC (death-inducing signaling complex).

Dentro del DISC, las procaspasas se activan por proximidad: la concentración local de zimógenos permite su autoescisión y la liberación de caspasa 8 activa. En las células de tipo I (la mayoría de los linfocitos), la caspasa 8 activa directamente a las caspasas ejecutoras 3, 6 y 7, lo que basta para desencadenar la apoptosis. En las células de tipo II (hepatocitos, por ejemplo), la señal del DISC necesita amplificarse a través de la vía mitocondrial: la caspasa 8 escinde la proteína Bid, y el fragmento truncado (tBid) induce la permeabilización de la membrana mitocondrial externa, con liberación de citocromo c y activación del apoptosoma.

Función en la homeostasis inmunitaria

La vía Fas/FasL cumple dos funciones principales en el sistema inmunitario. La primera es la contracción clonal: una vez resuelta la infección, los linfocitos T efectores que ya no son necesarios deben eliminarse para evitar una respuesta inmunitaria descontrolada. La expresión de FasL en los propios linfocitos activados y en las células del estroma de los órganos linfoides pone en marcha la apoptosis de los clones expandidos. Sin este mecanismo, la acumulación de linfocitos activados conduce a linfoproliferación y autoinmunidad.

La segunda función es la eliminación de células diana infectadas por virus. Los linfocitos T citotóxicos disponen de dos vías para matar: la vía de las perforinas/granzimas y la vía Fas/FasL. Ambas convergen en la activación de caspasas, pero operan con cinéticas y dependencias moleculares distintas.

Ratones lpr y gld: la prueba genética

La demostración más contundente de la importancia de CD95 procede de dos cepas de ratones con mutaciones espontáneas. Los ratones lpr (lymphoproliferation) portan una inserción retroviral que anula la expresión de Fas, mientras que los ratones gld (generalized lymphoproliferative disease) tienen una mutación puntual en el gen de FasL que impide la unión al receptor. Ambas cepas desarrollan linfadenopatía masiva, esplenomegalia, acumulación de linfocitos T dobles negativos (CD4-CD8-) y manifestaciones similares al lupus eritematoso sistémico, con producción de autoanticuerpos y glomerulonefritis.

En humanos, las mutaciones en FAS causan el síndrome linfoproliferativo autoinmunitario (ALPS, tipo Ia), un cuadro pediátrico caracterizado por linfadenopatía crónica, esplenomegalia, citopenias autoinmunitarias y expansión de linfocitos T dobles negativos. Existen también formas causadas por mutaciones en FASLG (tipo Ib) o en CASP10 (tipo II), más infrecuentes.

Preguntas frecuentes

¿Por qué CD95 tiene tantos nombres?

Porque fue descubierto de forma independiente por laboratorios distintos que le dieron nombres diferentes antes de que se unificara la nomenclatura. Nagata lo llamó Fas; Krammer, APO-1; y los talleres de tipificación le asignaron CD95. Los tres nombres designan la misma proteína.

¿Todas las células del organismo expresan CD95?

La expresión es muy amplia, pero no uniforme. Los timocitos, los linfocitos maduros activados, los hepatocitos y las células del epitelio intestinal expresan niveles especialmente altos. Los linfocitos B en reposo apenas lo presentan, pero lo inducen cuando son estimulados a través de CD40 o por endotoxinas bacterianas.

¿CD95 siempre induce apoptosis?

No necesariamente. En determinados contextos celulares, CD95 puede activar vías no apoptóticas (NF-κB, MAPK) que promueven proliferación, migración o inflamación. Esta señalización alternativa se ha descrito en células tumorales resistentes a la apoptosis y en neuronas. El resultado de la señal depende del nivel de expresión del regulador c-FLIP, que compite con la caspasa 8 por la unión al DISC.

Referencias

1. MedlinePlus en español. Lupus. Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
2. Manual MSD, versión para profesionales. Generalidades sobre los trastornos alérgicos y atópicos.
3. UniProt Consortium. P25445 (TNR6_HUMAN). UniProt Knowledgebase.
4. National Center for Biotechnology Information. FAS gene (Gene ID: 355). NCBI Gene.