Cadasil

Qué es el CADASIL

CADASIL es el acrónimo en inglés de Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy, que en español se traduce como arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía. Se clasifica dentro de las enfermedades raras de origen genético que afectan a la vasculatura cerebral de pequeño calibre.

El nombre, que la neuróloga francesa Marie-Germaine Bousser acuñó en 1993, funciona como un descriptor comprimido de la enfermedad: cada palabra del acrónimo señala un rasgo definitorio. «Cerebral» y «arteriopatía» indican que el daño se localiza en las arterias del cerebro. «Autosómica dominante» precisa el modo de herencia. «Infartos subcorticales» alude a las lesiones isquémicas que se acumulan por debajo de la corteza, y «leucoencefalopatía» describe el deterioro progresivo de la sustancia blanca.

Conviene detenerse en las raíces de algunos de estos componentes. «Arteriopatía» procede del griego ἀρτηρία (artēría, conducto de aire, porque los anatomistas antiguos creían que las arterias transportaban aire) y πάθος (páthos, padecimiento). «Leucoencefalopatía» reúne tres raíces griegas: λευκός (leukós, blanco), ἐγκέφαλος (enképhalos, lo que está dentro de la cabeza, es decir, el cerebro) y de nuevo πάθος. No es un acrónimo fácil de recordar, pero tiene la virtud de condensar en seis letras casi todo lo que un neurólogo necesita saber del cuadro.

La mutación del gen NOTCH3 y su efecto sobre los vasos cerebrales

El origen de la enfermedad reside en una mutación del gen NOTCH3, situado en el brazo corto del cromosoma 19. Este gen codifica un receptor transmembrana que las células de músculo liso vascular necesitan para madurar, mantenerse y comunicarse con su entorno. Cuando la proteína Notch3 está alterada, esas células degeneran de forma progresiva y las paredes de las arteriolas cerebrales se engrosan hasta reducir significativamente la luz del vaso.

Se han descrito más de 280 mutaciones distintas en NOTCH3 capaces de producir el fenotipo CADASIL. La inmensa mayoría afectan a los exones que codifican los dominios EGF-like del extremo extracelular de la proteína, y casi todas comparten un rasgo bioquímico: añaden o eliminan un residuo de cisteína, lo que altera el plegamiento tridimensional del receptor. El resultado, a escala tisular, es la acumulación de un material granular osmiofílico (visible al microscopio electrónico) en la pared de las arteriolas, un hallazgo tan característico que durante años se consideró el sello anatomopatológico de la enfermedad.

A medida que las arteriolas pierden capacidad de regular el flujo, la sustancia blanca cerebral va quedando crónicamente hipoperfundida. Los infartos lacunares se acumulan sobre todo en los ganglios basales, el tálamo y la región periventricular. Ese patrón explica por qué las manifestaciones del CADASIL son predominantemente subcorticales y por qué la resonancia magnética muestra de forma precoz una leucoaraiosis confluente que suele preceder en años a cualquier episodio clínico.

De la sospecha clínica de Bousser al gen NOTCH3

En 1976, Marie-Germaine Bousser atendió en París a un hombre de 50 años que había sufrido un accidente cerebrovascular de pequeño vaso sin ningún factor de riesgo convencional. El caso se archivó inicialmente como una enfermedad de Binswanger atípica. Diez años después, los dos hijos de aquel paciente, ambos en la treintena, presentaron ictus similares. El patrón familiar era difícil de ignorar.

Bousser se asoció con la genetista Elisabeth Tournier-Lasserve a comienzos de los años noventa. Juntas estudiaron una familia extensa de 45 miembros y en 1993 localizaron el locus responsable en el cromosoma 19. Fue entonces cuando Bousser propuso el acrónimo CADASIL para nombrar la entidad. Tres años más tarde, Anne Joutel, del mismo grupo de investigación, identificó las mutaciones causales en el gen NOTCH3 y publicó los resultados en Nature (1996). La secuencia completa del descubrimiento, desde la intuición clínica hasta la confirmación molecular, abarcó exactamente dos décadas.

Diferenciación con otras vasculopatías cerebrales hereditarias

CARASIL (del inglés Cerebral Autosomal Recessive Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy) comparte con CADASIL el daño de pequeño vaso y la leucoencefalopatía, pero la herencia es autosómica recesiva y el gen implicado es HTRA1, no NOTCH3. La edad de inicio tiende a ser más temprana y se asocia con frecuencia a alopecia precoz y espondilosis, manifestaciones extracraneales que no forman parte del espectro habitual de CADASIL.

Frente a la demencia subcortical de origen vascular esporádico, el CADASIL se distingue por la presencia de la mutación en NOTCH3, la edad precoz de los ictus (generalmente antes de los 50 años), el patrón familiar dominante y la afectación característica del polo temporal anterior en la resonancia magnética, una localización que resulta inusual en la enfermedad de pequeño vaso no genética.

Preguntas frecuentes

¿Qué significa exactamente el acrónimo CADASIL?

Cada letra corresponde a una palabra inglesa: Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy. Traducido: arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía. El acrónimo lo propuso la neuróloga Marie-Germaine Bousser en 1993, cuando su equipo localizó el locus genético en el cromosoma 19.

¿Se puede heredar CADASIL de un solo progenitor?

Sí. La herencia es autosómica dominante: basta con que uno de los padres porte la mutación en NOTCH3 para que cada hijo tenga un 50 % de probabilidad de heredarla. También se han descrito casos esporádicos, sin antecedentes familiares, producidos por mutaciones de novo.

¿Es lo mismo CADASIL que demencia vascular?

No. La demencia vascular es un término amplio que engloba el deterioro cognitivo causado por cualquier tipo de enfermedad cerebrovascular. CADASIL es una causa concreta y genéticamente definida de demencia vascular, pero no la única ni la más frecuente. Muchos pacientes con demencia vascular no tienen mutaciones en NOTCH3 ni antecedentes familiares compatibles con CADASIL.

¿A qué edad suelen aparecer las primeras manifestaciones?

Depende. Las migrañas con aura, cuando están presentes, pueden comenzar en la segunda o tercera década de la vida. Los ictus subcorticales tienden a aparecer entre los 30 y los 50 años. Hacia los 65, la mayoría de los portadores de la mutación presentan ya algún grado de deterioro cognitivo, según los registros clínicos publicados.

¿CADASIL y CARASIL son la misma enfermedad?

Estrictamente, no. Comparten el daño de los vasos cerebrales pequeños y la leucoencefalopatía, pero el mecanismo genético es distinto: CADASIL se debe a mutaciones en NOTCH3 con herencia dominante, mientras que CARASIL implica al gen HTRA1 con herencia recesiva. CARASIL suele manifestarse antes y con frecuencia cursa con alopecia y problemas vertebrales que no se ven en CADASIL.

Referencias

1. Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD). CADASIL.
2. National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS). CADASIL.
3. MedlinePlus Genetics. Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy.
4. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). #125310 – Cerebral Arteriopathy, Autosomal Dominant, with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy, Type 1; CADASIL1.