C4 complemento

Qué es el C4 del complemento

C4 es una glucoproteína de unos 210 kDa formada por tres cadenas polipeptídicas (alfa, beta y gamma) unidas por puentes disulfuro. La sintetizan sobre todo los hepatocitos, aunque los macrófagos activados pueden producir cantidades menores en los tejidos. En plasma suele estar entre 20 y 50 mg/dL, por debajo de la concentración de C3.

El número indica que C4 fue el cuarto componente descubierto, no el cuarto en actuar. En la vía clásica, C4 se escinde antes que C3. Cuando el complejo C1 reconoce complejos antígeno-anticuerpo, su serín proteasa C1s corta C4 como primer sustrato. Con C2 ocurre lo mismo: se activa junto con C4 y también antes que C3.

Isoformas C4A y C4B

A diferencia de la mayoría de los componentes del complemento, C4 tiene dos isoformas, C4A y C4B, codificadas por genes distintos dentro del complejo mayor de histocompatibilidad, en el cromosoma 6. Las dos isoformas no funcionan igual.

C4A forma enlaces amida con los grupos amino de las proteínas de superficie, y por eso se une mejor a los inmunocomplejos solubles. C4B forma sobre todo enlaces éster con los grupos hidroxilo de los carbohidratos de las membranas celulares y se deposita con más eficacia sobre la superficie de los microorganismos. Con las dos isoformas, el complemento puede marcar más tipos de dianas. Las deleciones parciales del locus C4 no son raras, y cuando falta una de las isoformas el sistema opsoniza peor, aunque no pierde del todo esa capacidad.

Activación y fragmentos de C4

Al escindirse, C4 da dos fragmentos: C4b, el mayor, y C4a, el menor. El corte lo hace una enzima distinta según la vía. En la clásica es C1s. En la de las lectinas es MASP-2, una serín proteasa asociada a la lectina de unión a manosa (MBL).

C4b expone un enlace tioéster reactivo, parecido al de C3b, con el que se une covalentemente a la superficie cercana al punto de activación. Después se asocia con C2a y forma la C3 convertasa de la vía clásica (C4b2a), la enzima que escinde C3 y permite que la cascada siga hasta sus fases terminales. Sin C4b esta convertasa no se ensambla y la vía clásica se detiene en sus primeros pasos.

C4a es una anafilotoxina, bastante menos potente que C3a o C5a. Durante años se pensó que provocaba la desgranulación de los mastocitos por la misma ruta que las otras anafilotoxinas. Trabajos recientes lo han puesto en duda y apuntan a un mecanismo de señalización distinto.

Papel exclusivo en dos vías

C4 no participa en la vía alternativa. Esta tercera vía prescinde de C1 y de C4: se activa sobre superficies microbianas a partir de la hidrólisis espontánea de C3, sin anticuerpos ni lectinas. Por eso los niveles de C4 en sangre sirven para distinguir qué vía se ha activado cuando el complemento se consume. Si bajan C3 y C4, la activación viene de la vía clásica o de la de las lectinas. Si baja C3 y C4 se mantiene normal, viene de la vía alternativa.

Diferenciación con C3 y con C1q

C4 frente a C3. En C3 confluyen las tres vías; C4 solo interviene en dos. En plasma hay bastante más C3, y su fragmento C3b es la principal opsonina del sistema. C4b también opsoniza, pero en menor medida. Su función principal es formar parte de la C3 convertasa.

C4 frente a C1q. Los dos pertenecen a la vía clásica y hacen cosas muy distintas. C1q reconoce los complejos inmunes y pone en marcha la cascada; C4 es el primer sustrato que la cascada consume. C1q tiene una estructura de tipo colágeno y no tiene actividad enzimática propia. C4, al escindirse, libera fragmentos con acción efectora directa.

Preguntas frecuentes

¿Por qué C4 se activa antes que C3 si lleva un número mayor?

Porque los componentes del complemento se numeraron por orden de descubrimiento en el laboratorio, no por el orden en que actúan en la cascada. El comité de nomenclatura de la OMS fijó esta convención en 1968. En la vía clásica, el orden real de activación es C1, C4, C2, C3, C5 y siguientes.

¿Una persona puede carecer de C4?

Sí, aunque es raro. Hay deficiencias congénitas de C4 con herencia autosómica recesiva. La deficiencia completa, en la que faltan las dos isoformas, se ha descrito en pocas familias. Se asocia con más riesgo de infecciones por bacterias encapsuladas y, en algunos casos, con manifestaciones parecidas a las del lupus eritematoso sistémico. Las deficiencias parciales, que afectan a C4A o a C4B pero no a las dos, son más frecuentes y pueden pasar inadvertidas durante años.

¿C4 interviene en la vía alternativa?

No. La vía alternativa empieza con la hidrólisis espontánea de C3 sobre superficies que carecen de reguladores del complemento, y no necesita C1 ni C4. Por eso un descenso de C3 con C4 normal orienta hacia esta vía.

¿Qué diferencia a las isoformas C4A y C4B?

Las moléculas a las que se unen. C4A reacciona mejor con proteínas (enlaces amida) y C4B, con carbohidratos de membrana (enlaces éster). Por esa diferencia química, C4A maneja mejor los inmunocomplejos solubles y C4B se deposita con más facilidad sobre la superficie de los microorganismos. Con las dos, el sistema llega a más dianas que con una sola.

Referencias

1. MedlinePlus en español. Componente 4 del complemento.
2. Toche P. Visión panorámica del sistema inmune. Rev Med Clin Las Condes. 2012;23(4):446-457.
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4. Berrón-Pérez R, Penagos-Paniagua MJ, Zaragoza-Benítez JM, et al. El sistema del complemento: vías clásica y de la lectina que se une a la manosa. Alergia Asma Inmunol Pediatr. 2003;12(2):46-52.