C4 complemento

Qué es el C4 del complemento

En la nomenclatura del complemento, C4 identifica al cuarto componente descubierto, no al cuarto en actuar. De hecho, C4 se escinde antes que C3 en la cascada de la vía clásica: una vez que el complejo C1 reconoce complejos antígeno-anticuerpo, la serín proteasa C1s corta C4 como primer sustrato. Esta inversión entre el orden de descubrimiento y el orden funcional es habitual en el complemento (C2 también se activa junto con C4, antes que C3) y refleja que la numeración se fijó en el laboratorio, no en la fisiología.

Estructuralmente, C4 es una glucoproteína de unos 210 kDa compuesta por tres cadenas polipeptídicas (alfa, beta y gamma) unidas por puentes disulfuro. Se sintetiza principalmente en los hepatocitos, aunque macrófagos activados pueden producir cantidades menores en los tejidos. Circula en plasma a concentraciones que suelen oscilar entre 20 y 50 mg/dL, cifras inferiores a las de C3 pero igualmente dependientes de la capacidad hepática de síntesis.

Isoformas C4A y C4B

A diferencia de la mayoría de los componentes del complemento, C4 existe en dos isoformas codificadas por genes distintos dentro del complejo mayor de histocompatibilidad, en el cromosoma 6. Se denominan C4A y C4B, y no son funcionalmente equivalentes.

C4A forma enlaces amida con grupos amino de las proteínas de superficie, lo que le confiere mayor afinidad por los inmunocomplejos solubles. C4B, en cambio, establece preferentemente enlaces éster con grupos hidroxilo de los carbohidratos de las membranas celulares, de modo que se deposita con más eficacia sobre superficies microbianas. La coexistencia de ambas isoformas amplía el repertorio de dianas que el complemento puede marcar. Cuando falta una de las dos (las deleciones parciales del locus C4 no son infrecuentes), la capacidad opsonizante del sistema se reduce sin desaparecer por completo.

Activación y fragmentos de C4

La escisión de C4 genera dos fragmentos: C4b, el mayor, y C4a, el menor. Es un corte proteolítico que ejecutan dos enzimas según la vía que lo inicie. En la vía clásica, C1s es la responsable; en la vía de las lectinas, la enzima equivalente es MASP-2, una serín proteasa asociada a la lectina de unión a manosa (MBL).

C4b expone un enlace tioéster reactivo similar al de C3b, y se une covalentemente a la superficie cercana al punto de activación. Su papel inmediato es asociarse con C2a para formar la C3 convertasa de la vía clásica (C4b2a), la enzima que escindirá C3 y permitirá que la cascada avance hacia sus fases terminales. Sin C4b no se ensambla esta convertasa, y la vía clásica queda interrumpida en sus primeros pasos.

C4a es una anafilotoxina, aunque considerablemente menos potente que C3a o C5a. Durante años se asumió que provocaba desgranulación de mastocitos por la misma ruta que las otras anafilotoxinas, pero trabajos recientes han cuestionado esa idea y sugieren que su mecanismo de señalización difiere.

Papel exclusivo en dos vías

C4 no participa en la vía alternativa. Esta tercera ruta prescinde de C1 y de C4 por completo: se activa directamente sobre superficies microbianas a partir de la hidrólisis espontánea de C3, sin intervención de anticuerpos ni de lectinas. La consecuencia práctica es que los niveles séricos de C4 permiten distinguir qué vía se ha activado en un contexto de consumo del complemento. Si C4 desciende junto con C3, la activación procede de la vía clásica o de las lectinas; si C3 baja y C4 permanece normal, la responsable es la vía alternativa.

Diferenciación con C3 y con C1q

C4 frente a C3. C3 es el punto donde convergen las tres vías; C4 solo interviene en dos. La concentración plasmática de C3 es bastante mayor, y su fragmento C3b constituye la principal opsonina del sistema. C4b también opsoniza, pero su contribución cuantitativa es menor: funciona, sobre todo, como pieza de ensamblaje de la C3 convertasa.

C4 frente a C1q. Pertenecen a la misma vía pero cumplen funciones muy distintas. C1q reconoce los complejos inmunes y desencadena la cascada; C4 es el primer sustrato que la cascada consume. C1q posee una estructura colágena sin actividad enzimática propia, mientras que C4, al escindirse, libera fragmentos con capacidad efectora directa. Si C1q es el sensor, C4 es la primera munición.

Preguntas frecuentes

¿Por qué C4 se activa antes que C3 si lleva un número mayor?

La numeración de los componentes del complemento sigue el orden de descubrimiento en el laboratorio, no el orden en que participan en la cascada. El comité de nomenclatura de la OMS estableció esta convención en 1968. En la vía clásica, la secuencia real de activación es C1, C4, C2, C3, C5 y así sucesivamente.

¿Una persona puede carecer de C4?

Sí, aunque es raro. Existen deficiencias congénitas de C4 con herencia autosómica recesiva. La deficiencia completa (ausencia de las dos isoformas) se ha descrito en un número reducido de familias y se asocia con susceptibilidad elevada a infecciones por bacterias encapsuladas y, en algunos casos, con manifestaciones similares al lupus eritematoso sistémico. Las deficiencias parciales, que afectan a C4A o a C4B pero no a ambas, son más frecuentes y pueden pasar inadvertidas durante años.

¿C4 interviene en la vía alternativa?

No. La vía alternativa se inicia por hidrólisis espontánea de C3 sobre superficies que carecen de reguladores del complemento y no requiere ni C1 ni C4. Por eso un descenso de C3 con niveles normales de C4 orienta hacia activación por esta vía.

¿Qué diferencia a las isoformas C4A y C4B?

Depende de con qué se unan. C4A reacciona mejor con proteínas (enlaces amida) y C4B con carbohidratos de membrana (enlaces éster). Esa diferencia química hace que C4A sea más eficiente al manejar inmunocomplejos solubles, mientras que C4B se deposita con más facilidad sobre la superficie de microorganismos. En la práctica, tener ambas isoformas da al sistema un margen de acción más amplio que tener solo una.

Referencias

1. MedlinePlus en español. Componente 4 del complemento.
2. Toche P. Visión panorámica del sistema inmune. Rev Med Clin Las Condes. 2012;23(4):446-457.
3. Fuentes PJM, Jiménez PEN, Espinosa PSE. Inmunodeficiencias del complemento (parte I): generalidades y deficiencias de la vía clásica. Alergia Asma Inmunol Pediatr. 2016;25(3):84-88.
4. Berrón-Pérez R, Penagos-Paniagua MJ, Zaragoza-Benítez JM, et al. El sistema del complemento: vías clásica y de la lectina que se une a la manosa. Alergia Asma Inmunol Pediatr. 2003;12(2):46-52.