Vía alterna del complemento

Qué es la vía alterna del complemento

El complemento se activa por tres rutas distintas que confluyen en el mismo punto: la fractura de la proteína C3. La vía clásica depende de anticuerpos unidos a un antígeno. La vía de las lectinas depende de una proteína que reconoce azúcares típicos de la superficie microbiana. La vía alterna no depende de ninguna de las dos cosas. "Alterno" viene del latín alternus, derivado de alter ("otro"): la Real Academia Española lo define como lo que se turna con otro, y aquí el turno es literal, una tercera forma de llegar al mismo destino bioquímico por un camino distinto.

Mecanismo

El punto de partida es un defecto químico de la propia molécula de C3: contiene un enlace tioéster inestable que se hidroliza espontáneamente, a un ritmo lento pero constante, incluso sin ninguna infección presente. Esa hidrólisis genera una forma de C3 marcada como C3(H₂O), capaz de unirse al factor B. Una vez unido, el factor B queda expuesto a la acción del factor D, una serina proteasa que lo escinde en dos fragmentos: Ba, que se libera, y Bb, que permanece unido formando una convertasa de C3 de vida muy corta.

Esa primera convertasa fluida genera pequeñas cantidades de C3b, que puede depositarse sobre cualquier superficie cercana. Si esa superficie es la de un microorganismo, el C3b depositado repite el mismo ciclo con el factor B y el factor D, formando ahora una convertasa sólida, C3bBb. Sola, esta convertasa se desmonta en minutos. Unida a la properdina, la única proteína reguladora del complemento que actúa estabilizando en lugar de frenando, su vida media se multiplica y el sistema entra en un bucle de amplificación que genera C3b sobre C3b. Cuando a esa convertasa se le suma una molécula adicional de C3b, cambia de sustrato y empieza a cortar C5, dando paso a la vía final común con el complejo de ataque a la membrana.

Los cuatro protagonistas

La vía alterna se sostiene en cuatro proteínas: C3, compartida con las otras dos vías; el factor B, equivalente funcional del C2 de la vía clásica; el factor D, la proteasa que activa al factor B; y la properdina, el único estabilizador positivo de todo el sistema del complemento. Sin properdina, la convertasa alterna se disuelve casi tan rápido como se forma.

Por qué no ataca a las células propias

Si el ciclo de amplificación fuera indiscriminado, el organismo se atacaría a sí mismo cada pocos minutos. No ocurre porque las membranas de las células propias, ricas en ácido siálico, favorecen que el factor H desplace al factor B del C3b depositado, y el factor I corte entonces ese C3b hasta inactivarlo. Las superficies bacterianas carecen de esa protección y por eso la amplificación prospera ahí y no en el tejido sano vecino.

Diferenciación con las otras dos vías

Las tres vías del complemento comparten el destino final, pero no el disparador. La clásica exige el reconocimiento previo de un antígeno por un anticuerpo, así que llega tarde, cuando ya existe respuesta inmunitaria adaptativa. La de las lectinas usa un sensor distinto de anticuerpos, la lectina de unión a manosa, pero activa una cascada de fragmentos casi calcada de la clásica. La alterna no espera ningún reconocimiento previo: actúa desde el primer segundo de contacto con un patógeno y, además, amplifica lo que las otras dos hayan iniciado, funcionando como bucle de refuerzo común a las tres.

Historia

La hipótesis de una segunda vía de activación del complemento surgió a finales de los años cincuenta, cuando Louis Pillemer y su equipo describieron en 1954 una proteína sérica nueva, la properdina, capaz de destruir microorganismos sin intervención de anticuerpos. La comunidad científica recibió la idea con escepticismo. La confirmación llegó en la década siguiente, con el hallazgo de sueros humanos genéticamente deficientes en C2 o en C4, dos proteínas imprescindibles para la vía clásica, que conservaban intacta su capacidad de lisar ciertas células. Esa capacidad residual solo podía explicarse por una ruta de activación distinta de la clásica, y ahí quedó fijado el nombre de vía alterna.

Preguntas frecuentes

¿Es la vía más rápida del complemento?

Sí, y por un margen amplio. Al no depender de la formación previa de un complejo antígeno-anticuerpo, empieza a actuar de inmediato, mientras la vía clásica todavía espera a que el sistema inmunitario adaptativo reconozca al invasor.

¿Por qué se llama "alterna" si es la más antigua desde el punto de vista evolutivo?

Por una cuestión de orden de descubrimiento, no de origen biológico. Bordet describió el complemento en 1898 a través de su acción en la vía clásica; la vía alterna no se caracterizó hasta el trabajo de Pillemer en 1954, más de medio siglo después.

¿Puede activarse sola, sin ninguna infección?

En cierto grado, sí. La hidrólisis espontánea de C3 es un proceso continuo, presente incluso en ausencia de patógenos. Lo que decide si esa activación prospera o se apaga en segundos es la superficie sobre la que caiga el C3b generado.

Referencias

1. Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Vías de activación y funciones biológicas del sistema del complemento. Disponible en: medigraphic.com.
2. Wikipedia. Sistema del complemento. Disponible en: es.wikipedia.org.
3. Universidad de Los Andes. El sistema de complemento. Disponible en: webdelprofesor.ula.ve.
4. Real Academia Española. Alterno, alterna. Diccionario de la lengua española. Disponible en: dle.rae.es.