Atrofia óptica de Leber

Qué es la atrofia óptica de Leber

Se trata de la neuropatía óptica hereditaria más frecuente. La enfermedad tiene su origen en mutaciones puntuales del ADN mitocondrial (ADNmt), un genoma pequeño, circular, que se hereda exclusivamente por vía materna: la madre lo transmite a todos sus hijos e hijas, pero solo las hijas pueden transmitirlo a la generación siguiente. Los varones portadores no pasan la mutación a su descendencia.

Tres mutaciones concentran más del 95 % de los casos: m.11778G>A en el gen MT-ND4, m.3460G>A en MT-ND1 y m.14484T>C en MT-ND6. Todas ellas afectan a subunidades del complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial, el primer eslabón de la fosforilación oxidativa. Las células ganglionares de la retina, que necesitan un aporte energético altísimo para mantener la conducción del impulso visual, son especialmente vulnerables a este defecto metabólico. Ese detalle explica por qué una mutación presente en todas las células del organismo produce daño casi exclusivamente en el nervio óptico.

Por qué enferman más los varones

Un dato llamativo de la NOHL es la desproporción entre sexos. Solo alrededor del 50 % de los varones portadores de la mutación desarrollan la enfermedad, frente a un 10-15 % de las mujeres. La razón no está del todo clara. Se han propuesto factores hormonales protectores (los estrógenos podrían mejorar la función del complejo I) y diferencias en la proporción de mitocondrias mutadas frente a las normales (heteroplasmia) entre tejidos masculinos y femeninos. Ninguna de estas hipótesis, por separado, explica la magnitud de la diferencia.

Hay, además, factores ambientales que aumentan el riesgo en los portadores. El consumo de tabaco y el de alcohol en cantidad elevada se asocian de forma consistente a una mayor probabilidad de desarrollar la enfermedad. Un portador asintomático que fuma tiene bastantes más posibilidades de perder la visión que otro que no lo hace.

Curso clínico habitual

El debut suele ocurrir entre los 15 y los 35 años, con una pérdida indolora y rápida de la visión central en un ojo. En cuestión de semanas o pocos meses, el segundo ojo se afecta de forma similar. El examen de fondo de ojo en la fase aguda muestra un aspecto característico: microangiopatía peripapilar con telangiectasias y pseudoedema del disco óptico, sin exudación verdadera en la angiografía con fluoresceína. Con el tiempo, la papila palidece y la capa de fibras nerviosas se adelgaza, rasgos que comparte con cualquier atrofia óptica de otra causa.

La pérdida visual suele estabilizarse tras 6 a 12 meses. La recuperación espontánea es infrecuente, aunque se ha documentado en un pequeño porcentaje de pacientes portadores de la mutación m.14484T>C, que tiene el pronóstico visual menos desfavorable de las tres mutaciones principales.

Theodor Leber y la primera descripción

El oftalmólogo alemán Theodor Karl Gustav von Leber publicó en 1871 la observación de cuatro familias en las que varios varones jóvenes habían perdido la visión central de forma aguda. Leber advirtió que la transmisión seguía la línea materna, un patrón hereditario que en aquella época no encajaba con las leyes mendelianas conocidas. Hubo que esperar más de un siglo, hasta 1988, para que Douglas Wallace y su equipo identificaran la primera mutación responsable en el ADN mitocondrial, convirtiendo a la NOHL en la primera enfermedad humana asociada a una mutación de este genoma.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre?

De Theodor Leber (1840-1917), oftalmólogo de Heidelberg que identificó el patrón clínico y hereditario en 1871. El término "atrofia óptica" describe la consecuencia visible en el nervio: la pérdida de fibras nerviosas que deja la papila pálida.

¿Es lo mismo que la atrofia óptica dominante?

No. Son las dos neuropatías ópticas hereditarias más comunes, pero su mecanismo y herencia difieren. La atrofia óptica dominante (enfermedad de Kjer) se transmite con patrón autosómico dominante, es decir, basta con heredar el gen alterado de uno de los progenitores; la pérdida visual progresa lentamente a lo largo de años. La NOHL se hereda por vía materna a través del ADN mitocondrial y produce una pérdida visual mucho más brusca.

¿Puede un padre transmitir la mutación a sus hijos?

No. Las mitocondrias del embrión proceden del óvulo materno. El espermatozoide aporta ADN nuclear pero prácticamente ninguna mitocondria funcional al cigoto. Un varón portador no transmite la mutación a ninguno de sus descendientes, mientras que una mujer portadora la transmite a todos.

Referencias

1. GARD/NIH. Neuropatía óptica hereditaria de Leber. Centro de Información sobre Enfermedades Genéticas y Raras.
2. Stanford Children's Health. Herencia mitocondrial: la atrofia óptica de Leber.
3. Manual MSD, versión para profesionales. Neuropatías ópticas hereditarias.
4. Manual MSD, versión para público general. Trastornos hereditarios del nervio óptico.