Aldosa reductasa

Qué es la aldosa reductasa

El nombre describe literalmente lo que hace la enzima: reduce aldosas (monosacáridos con grupo aldehído) a polialcoholes. En la nomenclatura enzimática internacional figura como alditol:NADP⁺ 1-oxidorreductasa, clasificada con el número EC 1.1.1.21. El gen que la codifica en humanos es AKR1B1, localizado en el cromosoma 7 (región 7q33); la sigla AKR remite a la superfamilia de aldo-ceto reductasas, un grupo amplio de proteínas presentes desde bacterias hasta mamíferos que comparten un plegamiento estructural denominado barril (α/β)₈, también conocido como barril TIM.

Se trata de una proteína monomérica de unos 36 kDa. Su actividad requiere NADPH como donante de electrones, lo que la distingue de otras oxidorreductasas que emplean NADH. El espectro de sustratos es amplio, no se limita a los azúcares: la enzima también reduce aldehídos derivados de la peroxidación lipídica y conjugados de glutatión con aldehídos tóxicos, un dato que sugiere funciones protectoras frente al estrés oxidativo en condiciones fisiológicas normales.

Distribución tisular y afinidad por la glucosa

La aldosa reductasa se expresa en numerosos tejidos, pero alcanza concentraciones particularmente elevadas en el cristalino, el epitelio corneal, los pericitos de los capilares retinianos, las células de Schwann del nervio periférico, los podocitos y el epitelio tubular renal, y la médula renal. Estos tejidos comparten una característica: captan glucosa de forma independiente de la insulina, a través de transportadores de la familia GLUT que no responden a la hormona.

Un rasgo cinético condiciona toda la relevancia médica de esta enzima. Su constante de Michaelis (K_m) para la glucosa es muy alta, del orden de 50 a 200 mM según el tejido (las cifras varían en la bibliografía). Con una glucemia normal de 5 mM, la enzima apenas procesa glucosa. Solo cuando las concentraciones intracelulares se elevan de forma sostenida, como sucede en la hiperglucemia crónica de la diabetes, el flujo a través de la aldosa reductasa se vuelve cuantitativamente relevante y se acumula sorbitol en el interior de la célula.

Papel en la vía del poliol

La aldosa reductasa cataliza el primer paso de la vía del poliol: la reducción de glucosa a sorbitol con consumo de NADPH. El segundo paso corre a cargo de la sorbitol deshidrogenasa, que oxida el sorbitol a fructosa generando NADH. En condiciones de normoglucemia este circuito maneja una fracción mínima de la glucosa celular. El problema surge cuando la hiperglucemia fuerza un tráfico elevado por la vía, porque la acumulación de sorbitol genera un gradiente osmótico desfavorable y, al mismo tiempo, el consumo excesivo de NADPH limita la regeneración de glutatión reducido, un antioxidante intracelular de primer orden.

Esa doble consecuencia (estrés osmótico más estrés oxidativo) se ha documentado en estudios experimentales con tejidos de cristalino, retina, nervio periférico y glomérulo renal, y constituye uno de los mecanismos invocados para explicar las complicaciones microvasculares crónicas de la diabetes. La relevancia clínica exacta del mecanismo sigue siendo objeto de investigación, ya que la farmacología dirigida contra la enzima no ha producido hasta la fecha resultados terapéuticos concluyentes en humanos, a pesar de décadas de ensayos.

Preguntas frecuentes

¿Por qué la aldosa reductasa solo se activa con hiperglucemia?

Porque su afinidad por la glucosa es baja. La K_m se sitúa entre 50 y 200 mM, muy por encima de la glucemia normal (alrededor de 5 mM). Con concentraciones fisiológicas de glucosa, la enzima trabaja por debajo de su capacidad y el flujo por la vía del poliol resulta insignificante. Solo cuando la glucosa intracelular sube de forma persistente, como ocurre en la diabetes mal controlada, la enzima comienza a procesar cantidades apreciables de sustrato.

¿La aldosa reductasa solo actúa sobre azúcares?

No. Su espectro de sustratos incluye aldehídos de diversa procedencia, entre ellos productos de la peroxidación de lípidos y conjugados de glutatión con aldehídos reactivos. Este perfil amplio ha llevado a algunos investigadores a proponer que la función ancestral de la enzima no era el metabolismo de azúcares, sino la destoxificación de aldehídos potencialmente dañinos para la célula.

¿Es lo mismo la aldosa reductasa que la aldehído reductasa?

Depende del contexto. En la bibliografía antigua aparecen ambos nombres como sinónimos, y la propia base de datos BRENDA recoge aldehído reductasa como nombre alternativo. En rigor, la aldehído reductasa (EC 1.1.1.2) es una enzima distinta, con diferente especificidad de sustrato y distinto gen codificante, aunque ambas pertenecen a la superfamilia AKR y comparten el mismo tipo de plegamiento. Conviene verificar a qué enzima se refiere cada texto, porque la confusión es frecuente incluso en publicaciones especializadas.

Referencias

1. Instituto Nacional de la Diabetes y las Enfermedades Digestivas y Renales (NIDDK). Neuropatías diabéticas: el daño de los nervios. NIH.
2. Cochrane. Inhibidores de la aldosa reductasa para el tratamiento de la polineuropatía diabética. Biblioteca Cochrane.
3. Navarro-González JF, Mora-Fernández C. Fisiopatología de la nefropatía diabética. Nefrología (Sociedad Española de Nefrología).
4. Real Academia Nacional de Medicina de España. Diccionario de Términos Médicos. RANM.