Aldehído deshidrogenasa

Qué es la aldehído deshidrogenasa

Con el nombre de aldehído deshidrogenasa se agrupa a una superfamilia de enzimas que comparten un mismo tipo de reacción: arrancar dos hidrógenos de un grupo aldehído (R-CHO) y transferirlos a la coenzima NAD⁺ (o, en algunos miembros, NADP⁺), generando el ácido carboxílico correspondiente (R-COOH) y NADH. La reacción es, en condiciones fisiológicas, prácticamente irreversible.

Estructuralmente, la mayoría de las ALDH funcionan como homotetrámeros. Cada subunidad contiene un dominio de unión al cofactor NAD(P)⁺, un dominio catalítico con una cisteína reactiva en el centro activo y un dominio de oligomerización que permite el ensamblaje del tetrámero. La cisteína catalítica ataca al carbono del aldehído formando un intermediario tioéster, y la hidrólisis posterior libera el ácido carboxílico. Algunas isoformas, como ALDH3A1, funcionan como dímeros.

Etimológicamente, el término se construye con dos piezas. "Aldehído" procede de la contracción latina alcohol dehydrogenatus ("alcohol deshidrogenado"), acuñada por el químico Justus von Liebig en 1835 para designar el producto de la oxidación parcial de un alcohol; la entrada aldosa desarrolla esta historia con más detalle. "Deshidrogenasa" es la denominación genérica de las enzimas que retiran átomos de hidrógeno de un sustrato y los ceden a un aceptor. El nombre completo traduce, pues, la operación química: retirar hidrógenos a un aldehído.

Familias y sustratos en el genoma humano

De los 19 genes ALDH funcionales identificados en el ser humano, cada uno reconoce sustratos distintos, y sus funciones biológicas desbordan con mucho el ámbito del metabolismo del alcohol. La familia ALDH1 incluye seis genes. Tres de ellos (ALDH1A1, ALDH1A2 y ALDH1A3) oxidan el retinaldehído a ácido retinoico, una molécula señalizadora que regula la diferenciación celular durante el desarrollo embrionario y en tejidos adultos. Precisamente porque intervienen en la síntesis de ácido retinoico, las isoformas ALDH1A1 y ALDH1A3 se utilizan hoy como marcadores de células madre, tanto normales como tumorales, en investigación oncológica.

ALDH2, localizada en la matriz mitocondrial del hepatocito, es la isoenzima responsable de oxidar el acetaldehído generado a partir del etanol. Su papel en el metabolismo del alcohol y las consecuencias del polimorfismo Glu504Lys se describen en la entrada acetaldehído deshidrogenasa.

Fuera del metabolismo etílico, la diversidad funcional es notable. ALDH3A2 (también llamada FALDH, fatty aldehyde dehydrogenase) cataliza la oxidación de aldehídos grasos de cadena larga, un paso necesario en el metabolismo lipídico. Las mutaciones que anulan su actividad causan el síndrome de Sjögren-Larsson. ALDH4A1 participa en la degradación de la prolina, y ALDH7A1 interviene en el catabolismo de la lisina a través de la vía de la sacaropina; cuando este último gen está mutado, se acumula ácido alfa-aminoadípico semialdehído y el resultado son convulsiones dependientes de piridoxina en el recién nacido. ALDH5A1 oxida el semialdehído succínico en una etapa del metabolismo del GABA.

Hay funciones que ni siquiera son enzimáticas. ALDH3A1 se expresa en concentraciones muy elevadas en la córnea de varias especies de mamíferos, donde actúa como cristalina estructural y absorbe radiación ultravioleta, protegiendo el epitelio corneal del daño fotoquímico.

Conservación evolutiva y enfermedades asociadas

La superfamilia ALDH es una de las más antiguas del metabolismo celular. Se encuentra representada en los tres dominios de la vida (Archaea, Eubacteria y Eukarya), lo que indica que la capacidad de neutralizar aldehídos reactivos ha sido una ventaja selectiva desde etapas muy tempranas de la evolución. En el genoma de Escherichia coli se han identificado entre 10 y 17 genes ALDH, y el número crece al pasar a eucariotas superiores.

En medicina humana, las mutaciones con pérdida de función en genes ALDH son la base molecular de varios errores congénitos del metabolismo. El síndrome de Sjögren-Larsson (ALDH3A2, cromosoma 17p11.2) cursa con ictiosis, espasticidad y discapacidad intelectual; la aciduria gamma-hidroxibutírica (ALDH5A1) altera el metabolismo del GABA; y la hiperprolinemia tipo II (ALDH4A1) produce acumulación de pirrolina-5-carboxilato. El criterio de nomenclatura define una familia ALDH como un grupo cuyos miembros comparten más del 40 % de identidad en la secuencia de aminoácidos, un umbral propuesto por Vasiliou y colaboradores en 1999 y que sigue vigente.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre "aldehído deshidrogenasa"?

El componente "aldehído" es una contracción del latín alcohol dehydrogenatus, introducida por Justus von Liebig en 1835. "Deshidrogenasa" indica que la enzima retira hidrógenos de su sustrato. El nombre completo describe, con bastante literalidad, lo que hace la enzima: oxidar aldehídos extrayendo hidrógenos y cediéndolos a la coenzima NAD⁺.

¿Es lo mismo aldehído deshidrogenasa que acetaldehído deshidrogenasa?

No. "Aldehído deshidrogenasa" es el nombre de toda la superfamilia, que en el ser humano comprende 19 isoenzimas con sustratos muy variados. La acetaldehído deshidrogenasa se refiere en la práctica a ALDH2, la isoforma mitocondrial que oxida específicamente el acetaldehído producido en el metabolismo del etanol.

¿Cuántos genes ALDH tiene el genoma humano?

Se han identificado 19 genes funcionales y tres pseudogenes. El número es similar al de otros mamíferos (el genoma bovino, por ejemplo, contiene 20), lo que refleja la conservación evolutiva de la superfamilia.

¿Qué relación tiene la superfamilia ALDH con el cáncer?

Depende de la isoforma. ALDH1A1 y ALDH1A3, que sintetizan ácido retinoico, se emplean como marcadores de células madre tumorales porque su actividad elevada se asocia a poblaciones celulares con capacidad de autorrenovación y resistencia a quimioterapia. La relación no es simple ni unidireccional: en algunos tumores una actividad ALDH alta se correlaciona con peor pronóstico, mientras que en otros contextos las isoformas ALDH participan en mecanismos de defensa celular frente a aldehídos tóxicos generados por el estrés oxidativo.

Referencias

1. Real Academia Nacional de Medicina de España. Aldehído-deshidrogenasa. Diccionario de términos médicos.
2. National Library of Medicine (NIH). ALDH3A2 gene. MedlinePlus Genetics.
3. Jackson B, Brocker C, Thompson DC, et al. Update on the aldehyde dehydrogenase gene (ALDH) superfamily. Human Genomics 2011;5(4):283-303.
4. Shortall K, Djeghader A, Magner E, Soulimane T. Insights into aldehyde dehydrogenase enzymes: a structural perspective. Front Mol Biosci 2021;8:659550.