Acetaldehído deshidrogenasa

Qué es la acetaldehído deshidrogenasa

La acetaldehído deshidrogenasa pertenece a la familia general de las aldehído deshidrogenasas, descrita en la entrada aldehído deshidrogenasa, con la clasificación EC 1.2.1.3. Su función catalítica concreta consiste en transferir dos electrones e iones hidrógeno desde el grupo carbonilo del acetaldehído (CH₃-CHO) a la coenzima NAD⁺, generando acetato (CH₃-COO⁻) y NADH. La reacción es prácticamente irreversible en condiciones fisiológicas y permite eliminar uno de los compuestos más tóxicos que el organismo produce en el catabolismo del alcohol.

Aunque varias enzimas humanas son capaces de oxidar el acetaldehído, en la práctica la inmensa mayor parte del acetaldehído generado tras la ingesta de etanol se aclara por una sola: la ALDH2 mitocondrial del hepatocito. Su Km para el acetaldehído es submicromolar, lo que significa que puede actuar incluso cuando las concentraciones del sustrato son muy bajas. Esta afinidad por el sustrato —que pocas enzimas hepáticas igualan— explica por qué, en individuos con ALDH2 funcional, el acetaldehído apenas se acumula en sangre ni siquiera tras consumos sustanciales de alcohol.

Etimológicamente, el nombre se descompone en tres piezas. "Acet-" procede del latín acetum, "vinagre", origen también del ácido acético y de todos sus derivados. "Aldehído" es un acrónimo introducido por el químico alemán Justus von Liebig en 1835 a partir de la expresión latina alcohol dehydrogenatus ("alcohol deshidrogenado"), una contracción comentada con más detalle en la entrada aldosa. "Deshidrogenasa", finalmente, designa a las enzimas que arrancan hidrógenos a un sustrato y los ceden a una coenzima aceptora, generalmente NAD⁺ o NADP⁺. El término traduce, por tanto, la función de la enzima con bastante literalidad: arranca los hidrógenos al aldehído del ácido acético.

Etanol, acetaldehído y acetato en el hígado

Cuando una persona ingiere alcohol, más del 90 % del etanol se metaboliza en el hígado mediante una secuencia de dos pasos enzimáticos. En el primero, la alcohol deshidrogenasa (ADH, EC 1.1.1.1) oxida el etanol a acetaldehído utilizando NAD⁺ como aceptor de electrones. El acetaldehído resultante difunde rápidamente al interior de la mitocondria, donde la ALDH2 lo convierte en acetato, también con NAD⁺ como cofactor. El acetato se libera a la circulación sistémica y la mayoría se activa a acetil-CoA en tejidos periféricos —corazón, músculo esquelético, riñón— para integrarse en el ciclo de Krebs.

El cuello de botella metabólico está, en condiciones normales, en el primer paso. La ADH tiene una capacidad limitada y satura con rapidez, lo que explica por qué la curva de alcoholemia desciende a una velocidad prácticamente constante (cinética de orden cero). En cambio, la ALDH2 trabaja con un sustrato en concentraciones bajísimas y rara vez se ve sobrepasada en personas con la enzima funcional. Cuando lo es —por ALDH2 inactiva o por inhibición farmacológica—, el acetaldehído se acumula y aparecen los efectos vasoactivos y neurotóxicos que caracterizan a la intoxicación por este metabolito.

Hay otras dos vías capaces de generar acetaldehído a partir del etanol: la del citocromo P450 2E1 (CYP2E1), inducible y relevante en consumidores crónicos, y la de la catalasa peroxisomal, marginal en cantidad. Las tres rutas convergen en el mismo metabolito intermedio, y por tanto en la misma enzima de salida: la acetaldehído deshidrogenasa.

ALDH1A1 citosólica y ALDH2 mitocondrial

En el hígado humano coexisten dos isoenzimas con capacidad de oxidar el acetaldehído. La ALDH1A1, codificada en el cromosoma 9, se localiza en el citoplasma y tiene una afinidad por el acetaldehído notablemente menor que su homóloga mitocondrial. Su sustrato fisiológicamente más relevante no es el acetaldehído sino el retinaldehído, al que oxida a ácido retinoico (la forma activa de la vitamina A). Su contribución al aclaramiento del acetaldehído etanólico es pequeña.

La ALDH2, en cambio, es la enzima que de verdad importa cuando se habla del metabolismo del etanol. Está codificada en el cromosoma 12q24.2, se localiza en la matriz mitocondrial y forma tetrámeros de 56 kDa por subunidad, sintetizados a partir de un precursor de 517 aminoácidos del que se escinde un péptido señal mitocondrial de 17 residuos. Funciona como una NAD⁺-deshidrogenasa con afinidad muy alta por el acetaldehído. Más allá del etanol, ALDH2 también detoxifica otros aldehídos endógenos producidos por estrés oxidativo —el 4-hidroxinonenal y el acroleína, entre los más estudiados— procedentes de la peroxidación lipídica.

El polimorfismo ALDH2 Glu504Lys y el rubor por alcohol

En el exón 12 del gen ALDH2 existe una variante de un solo nucleótido (rs671) que sustituye una guanina por una adenina y produce una enzima con lisina en lugar de ácido glutámico en la posición 504 (en la numeración clásica, Glu487Lys). La sustitución afecta a un residuo del sitio activo y produce una enzima catalíticamente inactiva. Quien hereda dos copias del alelo variante carece prácticamente de actividad ALDH2; quien hereda una sola conserva una actividad muy reducida, porque el tetrámero mixto se desactiva por dominancia negativa.

La frecuencia de este alelo es muy desigual en el mundo. Es prácticamente inexistente en poblaciones europeas y africanas, mientras que alcanza el 30-50 % en el este de Asia y se encuentra con especial frecuencia en China, Japón, Corea y Taiwán. Análisis de haplotipos sugieren que la mutación apareció hace unos 7.000-9.000 años en algún punto del sudeste asiático, coincidiendo aproximadamente con el inicio de la domesticación del arroz. En los portadores, la ingesta incluso moderada de etanol provoca una acumulación rápida de acetaldehído, con vasodilatación cutánea facial, taquicardia, náuseas y sensación de malestar. Es el cuadro popularmente conocido como "rubor asiático" o Asian flush, descrito por primera vez por el grupo de Hans Werner Goedde y Tsuneyuki Yoshida a comienzos de los años ochenta del siglo XX.

Lejos de ser un detalle anecdótico, la variante tiene consecuencias epidemiológicas relevantes. La acumulación crónica de acetaldehído en portadores que consumen alcohol se asocia a mayor riesgo de carcinoma escamoso de esófago y de cavidad oral, así como a alteraciones cardiovasculares.

Inhibición por disulfiram

La acetaldehído deshidrogenasa puede inhibirse de manera irreversible mediante el disulfiram (tetraetiltiuramdisulfuro), un compuesto sintetizado en 1881 por el químico alemán M. Grodzki y redescubierto a mediados del siglo XX como acelerador en la vulcanización del caucho. En 1948, los farmacólogos daneses Erik Jacobsen y Jens Hald, que estudiaban su posible uso como antihelmíntico en la empresa Medicinalco de Copenhague, decidieron tomarlo ellos mismos para evaluar su tolerancia y bebieron alcohol pocos días después en una recepción social. La reacción adversa que ambos experimentaron —descrita después como reacción disulfiram-etanol o DER— fue tan llamativa que reorientó por completo el desarrollo del compuesto.

A nivel molecular, el disulfiram modifica covalentemente una cisteína del sitio activo de la ALDH2 y la inactiva de forma irreversible. La consecuencia bioquímica es exactamente la misma que la del polimorfismo Glu504Lys: ante un consumo de alcohol, el acetaldehído se acumula y reproduce el cuadro de rubor, taquicardia y disconfort. El interés clínico de este mecanismo pertenece al ámbito de las fichas asistenciales, fuera del alcance del diccionario.

Diferenciación con la alcohol deshidrogenasa y con la aldehído deshidrogenasa genérica

Alcohol deshidrogenasa (ADH). Actúa antes en la ruta. Oxida etanol a acetaldehído, no acetaldehído a acetato. Es la enzima limitante de la velocidad del metabolismo etílico, y sus polimorfismos (especialmente ADH1B*2) modulan la velocidad de aparición del acetaldehído, no la de su aclaramiento.

Aldehído deshidrogenasa (familia ALDH). El término genérico designa a las 19 isoenzimas humanas con actividad sobre aldehídos de muy diversa procedencia: aldehídos derivados del catabolismo de aminoácidos (ALDH4A1, prolina; ALDH7A1, lisina), aldehídos grasos (ALDH3A2, asociado al síndrome de Sjögren-Larsson), retinaldehído (ALDH1A1-A3, biosíntesis de ácido retinoico) y muchos otros. La acetaldehído deshidrogenasa, en sentido estricto, no es más que el subconjunto de esta familia que actúa preferentemente sobre el acetaldehído etanólico, con ALDH2 a la cabeza.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra "acetaldehído deshidrogenasa"?

De la composición de tres elementos. "Acet-" procede del latín acetum, "vinagre", que dio nombre al ácido acético. "Aldehído" es un acrónimo de alcohol dehydrogenatus introducido por Justus von Liebig en 1835 para designar los compuestos que se obtienen por oxidación parcial de los alcoholes. "Deshidrogenasa" es la denominación general de las enzimas que retiran hidrógenos de un sustrato y los transfieren a una coenzima, casi siempre NAD⁺ o NADP⁺. Sumadas las tres partes, el término describe la función con literalidad: una enzima que deshidrogena el aldehído del ácido acético.

¿Es lo mismo acetaldehído deshidrogenasa que aldehído deshidrogenasa?

No exactamente. "Aldehído deshidrogenasa" es el nombre general de toda la familia de enzimas que oxidan aldehídos a sus ácidos correspondientes, con 19 isoformas en el ser humano y una gran variedad de sustratos. "Acetaldehído deshidrogenasa" es el uso particular del término cuando se quiere subrayar el papel concreto de algunas de esas isoformas —sobre todo ALDH2— en el metabolismo del acetaldehído derivado del etanol. En el lenguaje bioquímico clásico ambos términos se usan a veces como sinónimos, aunque el genérico es estrictamente más amplio.

¿Por qué algunas personas enrojecen tras beber poco alcohol?

Por una variante del gen ALDH2 (rs671) que produce una enzima inactiva. Quien la hereda no puede aclarar el acetaldehído a la velocidad habitual, y este se acumula en sangre tras la ingesta de alcohol. El acetaldehído provoca vasodilatación cutánea facial, taquicardia y sensación de malestar. La variante es frecuente en poblaciones del este asiático —donde la portan entre el 30 % y el 50 % de las personas— y casi ausente en europeos.

¿Qué relación tiene la enzima con el cáncer?

El acetaldehído está clasificado por la Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer (IARC, dependiente de la OMS) como carcinógeno demostrado en humanos cuando se asocia al consumo de bebidas alcohólicas. Forma aductos directos con el ADN —especialmente con la base guanina—, altera procesos de reparación e interfiere con la replicación celular. En personas con ALDH2 inactiva por polimorfismo, la exposición tisular acumulada al acetaldehído es mayor que en la población general, lo que se traduce en un riesgo más elevado de carcinoma escamoso de esófago y de cavidad oral. La asociación se refuerza cuando coexisten el alelo variante de ALDH2 y un consumo regular de alcohol, y el riesgo es aún mayor en heterocigotos que beben con regularidad: el acetaldehído se acumula, pero la persona no recibe la señal de alerta del rubor intenso que disuadiría a un homocigoto. Esta combinación de exposición elevada sin freno conductual ha sido propuesta como uno de los factores que explican la incidencia particularmente alta de cáncer esofágico en algunas regiones del este de Asia.

¿Existe una sola acetaldehído deshidrogenasa en el organismo?

No. Hay varias, pero solo una resulta determinante: la ALDH2 mitocondrial.

Referencias

1. National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIH). El metabolismo del alcohol.
2. National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIH). Alcohol Flush Reaction: Does Drinking Alcohol Make Your Face Red?.
3. National Center for Biotechnology Information. ALDH2 aldehyde dehydrogenase 2 family member [Homo sapiens]. NCBI Gene ID 217, U.S. National Library of Medicine.
4. Zhao Y, Wang C. Glu504Lys single nucleotide polymorphism of aldehyde dehydrogenase 2 gene and the risk of human diseases. BioMed Research International 2015.