Alcohol deshidrogenasa

Qué es la alcohol deshidrogenasa

El nombre describe con bastante literalidad lo que hace la enzima: «deshidrogenasa» procede del prefijo des- (privación), el griego hydōr (ὕδωρ, 'agua', por extensión 'hidrógeno') y el sufijo -asa que identifica a las enzimas. Es, pues, una enzima que arranca hidrógenos a un alcohol y los transfiere a una coenzima aceptora. El producto resultante es un aldehído o una cetona, según el tipo de alcohol que actúe como sustrato.

En el caso del etanol, la reacción produce acetaldehído y NADH. El acetaldehído pasa entonces a la mitocondria del hepatocito, donde la acetaldehído deshidrogenasa (ALDH2) lo oxida a acetato. Esta secuencia de dos pasos constituye la vía principal por la que el organismo elimina el etanol ingerido. La capacidad del hígado para procesar alcohol se sitúa, en condiciones normales, en torno a un trago estándar por hora, y ese límite viene impuesto en buena medida por la disponibilidad de NAD⁺ en el citoplasma del hepatocito.

Estructura y cofactores

Las ADH humanas son dímeros: dos subunidades de unos 40 kDa cada una, con un átomo de zinc catalítico en el centro activo de cada subunidad y otro zinc que desempeña una función estructural. Se identificaron por primera vez en la década de 1960 trabajando con la mosca Drosophila melanogaster, donde la enzima resultó ser un modelo genético muy manejable. La caracterización de las formas humanas vino poco después, a partir de extractos hepáticos.

El zinc catalítico coordina directamente al grupo hidroxilo del sustrato y facilita la transferencia del hidruro al NAD⁺. Sin ese ion metálico, la reacción no ocurre. Es un detalle que no siempre se menciona en los textos generales, pero que explica por qué las deficiencias nutricionales de zinc pueden alterar la cinética de eliminación del etanol.

Isoenzimas humanas y polimorfismos

En el genoma humano, los genes de la ADH se agrupan en el brazo largo del cromosoma 4 (4q23). Los genes ADH1A, ADH1B y ADH1C codifican las isoenzimas de clase I, que son las principales responsables de la oxidación del etanol en el hígado. ADH4 (clase II) actúa también en el tracto gastrointestinal; ADH5, llamada en ocasiones formaldehído deshidrogenasa, se expresa en tejidos muy diversos y participa en la detoxificación de formaldehído endógeno. ADH6 y ADH7 completan la familia, con sustratos preferentes de cadena más larga.

Varias variantes alélicas tienen consecuencias funcionales relevantes. La más estudiada es ADH1B*2 (His48), frecuente en poblaciones del este de Asia: codifica una enzima con una velocidad catalítica varias veces superior a la forma ancestral. Quienes portan esta variante generan acetaldehído con rapidez tras beber alcohol, lo que produce una reacción desagradable (enrojecimiento facial, taquicardia, náuseas) que actúa como disuasorio biológico frente al consumo. De manera paralela pero con un mecanismo distinto, la variante ADH1C*1 (Ile350) también se asocia a mayor actividad enzimática, aunque su efecto sobre el riesgo poblacional es más modesto.

Sustratos distintos del etanol

La ADH no trabaja exclusivamente con etanol. Metaboliza otros alcoholes, y ahí reside parte de su importancia toxicológica. El metanol, por ejemplo, se convierte por esta misma vía en formaldehído y, a continuación, en ácido fórmico, agente directo de la acidosis y la lesión retiniana. La enzima también interviene en la interconversión de retinol (una forma de la vitamina A) y retinal, un paso necesario para la síntesis de ácido retinoico, mediador clave en la diferenciación celular embrionaria y en el mantenimiento de los epitelios adultos.

El citocromo P450 2E1 (CYP2E1) y la catalasa pueden oxidar etanol por vías alternativas, pero en condiciones normales su contribución es menor. CYP2E1 cobra protagonismo cuando el consumo es crónico y elevado, y genera simultáneamente radicales libres de oxígeno que agravan el daño hepático.

Preguntas frecuentes

¿Qué relación tiene la ADH con la acetaldehído deshidrogenasa?

Funcionan en serie. La ADH genera acetaldehído a partir del etanol; la acetaldehído deshidrogenasa lo elimina oxidándolo a acetato. Si la segunda enzima falla o es lenta (como ocurre con el polimorfismo ALDH2*2, muy prevalente en el este de Asia), el acetaldehído se acumula y provoca la llamada reacción de rubor facial.

¿Por qué la ADH fue descubierta en una mosca?

Drosophila melanogaster ha sido modelo genético desde principios del siglo XX. En los años sesenta, la facilidad para obtener mutantes de ADH en la mosca permitió estudiar la genética de la enzima antes de aislar las formas humanas. Hoy se conoce que las ADH de insectos pertenecen a la familia de las deshidrogenasas de cadena corta, estructuralmente distintas de las de los mamíferos.

¿Se puede modificar la actividad de la ADH con la dieta?

No de forma directa. La actividad de la enzima está determinada en gran medida por la dotación genética. Sí es cierto que el zinc es cofactor obligado, de modo que una carencia nutricional grave de este oligoelemento podría, en teoría, comprometer parcialmente la cinética de la reacción.

¿La ADH solo existe en el hígado?

También se expresa en la mucosa gástrica (donde contribuye al llamado metabolismo de primer paso del etanol), en el riñón y, en menor medida, en el cerebro. La distribución tisular varía según la isoenzima.

Referencias

1. National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA). El metabolismo del alcohol.
2. Edenberg HJ. The genetics of alcohol metabolism: role of alcohol dehydrogenase and aldehyde dehydrogenase variants. Alcohol Research & Health. 2007;30(1):5-13.
3. National Center for Biotechnology Information. ADH1B alcohol dehydrogenase 1B (class I), beta polypeptide [Homo sapiens].
4. MedlinePlus en español. Consumo y nivel seguro del alcohol.