Afibrinogenemia

Qué es la afibrinogenemia

La afibrinogenemia designa la ausencia completa, o prácticamente indetectable, de fibrinógeno circulante en el plasma. El fibrinógeno, denominado también factor de coagulación I, es una glucoproteína de aproximadamente 340 kDa sintetizada en el hepatocito que interviene en las últimas etapas de la cascada de coagulación: bajo la acción de la trombina, se escinde en monómeros de fibrina que polimerizan y forman la malla estructural del coágulo. Cuando esa proteína falta, la hemostasia secundaria queda interrumpida en su paso final.

El término procede del griego ἀ- (a-, «sin»), del latín fibra y del griego γένος (génos, «origen, producción») combinado con αἷμα (haîma, «sangre»): literalmente, «sangre sin sustancia generadora de fibra». Fritz Rabe y Ernst Salomon publicaron en 1920 la primera descripción clínica de un paciente con ausencia total de fibrinógeno, un caso que inauguró el estudio de los trastornos congénitos de esta proteína.

Base genética y estructura del fibrinógeno

El fibrinógeno es un hexámero compuesto por tres pares de cadenas polipeptídicas (Aα, Bβ y Gγ), codificadas respectivamente por los genes FGA, FGB y FGG. Los tres se agrupan en una región de unas 50 kilobases del brazo largo del cromosoma 4 (4q28-q31). Las mutaciones causantes de afibrinogenemia son homocigotas o heterocigotas compuestas y afectan a cualquiera de estos tres genes, aunque las que recaen sobre FGA representan la mayoría de los casos publicados.

No todas las mutaciones actúan del mismo modo. Algunas impiden la transcripción del ARN mensajero, otras desestabilizan la molécula naciente dentro del retículo endoplásmico del hepatocito, y unas terceras bloquean el ensamblaje de las seis cadenas antes de que el hexámero pueda ser secretado a la circulación. Sea cual sea el mecanismo, los niveles plasmáticos de fibrinógeno quedan por debajo de 0,1 g/L, un umbral que la Red Europea de Trastornos Hemorrágicos Raros (EN-RBD) utiliza como criterio definitorio de afibrinogenemia frente a la hipofibrinogenemia.

Epidemiología y papel de la consanguinidad

Con una prevalencia estimada de 1 a 2 casos por millón en la población general, la afibrinogenemia se clasifica entre las coagulopatías congénitas más raras. Las deficiencias hereditarias del fibrinógeno en conjunto apenas representan un 0,6 % del total de trastornos hemorrágicos registrados. Afecta por igual a ambos sexos.

La frecuencia aumenta de forma notable en poblaciones con altas tasas de matrimonios consanguíneos. El registro iraní de trastornos del fibrinógeno, por ejemplo, recoge una incidencia siete veces mayor que la observada en registros europeos equivalentes de Italia o el Reino Unido. Esa diferencia se explica porque la herencia autosómica recesiva hace que la probabilidad de que ambos progenitores porten una copia mutada del mismo gen crezca proporcionalmente al grado de parentesco entre ellos.

Diferenciación con otros trastornos del fibrinógeno

Los trastornos congénitos del fibrinógeno se dividen en cuantitativos y cualitativos. La afibrinogenemia ocupa el extremo más grave del espectro cuantitativo: el fibrinógeno es indetectable. En la hipofibrinogenemia, en cambio, la concentración plasmática está reducida pero no abolida; suele transmitirse de modo autosómico dominante y el riesgo hemorrágico es considerablemente menor.

La disfibrinogenemia responde a un problema diferente: el fibrinógeno se produce en cantidad normal o cercana a la normal, pero su estructura es defectuosa y no funciona correctamente en la cascada hemostática. Cerca del 60 % de los portadores de disfibrinogenemia permanecen asintomáticos a lo largo de su vida, y un porcentaje no desdeñable desarrolla eventos trombóticos en lugar de hemorrágicos, una paradoja que no se observa con igual frecuencia en la afibrinogenemia. Existe también una forma mixta, la hipodisfibrinogenemia, que combina reducción cuantitativa y alteración funcional.

Conviene no confundir la afibrinogenemia congénita con las formas adquiridas de déficit de fibrinógeno, que aparecen en el contexto de hepatopatías graves o de la coagulación intravascular diseminada, donde el consumo masivo de factores agota el fibrinógeno circulante de forma secundaria.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra afibrinogenemia?

Del prefijo privativo griego ἀ- (a-, «sin»), el componente latino fibra, el griego γένος (génos, «origen» o «producción») y αἷμα (haîma, «sangre»). La traducción aproximada sería «sangre carente de la sustancia que genera fibra», en alusión a la fibrina que forma la red del coágulo. El término entró en la literatura médica en 1920, cuando Rabe y Salomon publicaron el primer caso documentado.

¿Es lo mismo afibrinogenemia que hipofibrinogenemia?

No. En la afibrinogenemia el fibrinógeno es indetectable en sangre (por debajo de 0,1 g/L), mientras que la hipofibrinogenemia implica una reducción parcial. La primera requiere la herencia de dos copias mutadas del gen (autosómica recesiva); la segunda puede aparecer con una sola copia alterada.

¿Con qué frecuencia se presenta esta enfermedad?

Es muy rara: entre 1 y 2 personas por cada millón de habitantes. Las regiones con tasas elevadas de consanguinidad registran cifras sensiblemente más altas. El número real de afectados a nivel mundial podría estar infraestimado, porque en muchos países el acceso a pruebas de coagulación específicas sigue siendo limitado.

¿Pueden las personas con afibrinogenemia sufrir trombosis?

Sí, y resulta una de las paradojas más llamativas de la enfermedad. Pese a carecer de la proteína que forma los coágulos, se han descrito eventos trombóticos venosos y, con menor frecuencia, arteriales. Se ha sugerido que la ausencia de fibrinógeno altera la regulación de la trombina, lo que favorece la activación plaquetaria y la generación descontrolada de trombina en ciertos contextos, pero el mecanismo exacto no está del todo aclarado.

Referencias

1. MedlinePlus en español. Deficiencia congénita de fibrinógeno.
2. Orphanet. Deficiencia congénita de fibrinógeno.
3. National Organization for Rare Disorders (NORD). Afibrinogenemia congénita.
4. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). #202400 - Afibrinogenemia, congenital.