Disfibrinogenemia

Qué es la disfibrinogenemia

La disfibrinogenemia designa una anomalía cualitativa del fibrinógeno, la proteína plasmática que actúa como último eslabón de la cascada de la coagulación. En condiciones fisiológicas el fibrinógeno se sintetiza en el hígado, circula en concentraciones de 200 a 400 mg/dL y, al llegar el momento de coagular, se transforma en fibrina por acción de la trombina. Los monómeros de fibrina se ensamblan formando una malla que atrapa las plaquetas y estabiliza el trombo.

En la disfibrinogenemia la cantidad de fibrinógeno inmunológicamente medible se mantiene dentro del rango normal, pero su función está alterada. La discrepancia se detecta comparando dos pruebas de laboratorio: la determinación funcional (método de Clauss), que sale baja, y la inmunológica, que resulta normal. Ese "efecto tijera" entre ambas pruebas es la firma bioquímica del trastorno.

Etimológicamente el término reúne el prefijo griego δυσ- (dys, dificultad o anomalía), fibrinógeno (del latín fibra, filamento, más el sufijo griego -geno, que produce) y -emia (del griego αἷμα, haîma, sangre). Literalmente: presencia en sangre de fibrinógeno defectuoso. La primera descripción clínica se atribuye a Imperato y Dettori, que en 1958 publicaron en Helvetica Paediatrica Acta el caso de una niña italiana con lo que llamaron "hipofibrinogenemia congénita con fibrinoastenia" (posteriormente renombrada como fibrinógeno Parma). Cinco años después, Ménaché demostró la transmisión hereditaria en la variante París I. En 1965 apareció el "fibrinógeno Baltimore", el primero con nombre topográfico anglosajón. Esa tradición nomenclatural (nombrar cada variante por la ciudad de la familia estudiada) sigue vigente y hoy se han descrito más de cien mutaciones distintas en cuatrocientas familias.

El fibrinógeno normal y sus alteraciones cualitativas

El fibrinógeno es una glucoproteína de gran tamaño, formada por seis cadenas polipeptídicas (dos Aα, dos Bβ y dos γ) codificadas por tres genes: FGA, FGB y FGG, todos situados en el cromosoma 4. En la disfibrinogenemia hereditaria, mutaciones puntuales en cualquiera de estos genes modifican la estructura tridimensional de la molécula. El defecto puede afectar a la liberación de los fibrinopéptidos, al proceso de polimerización, a la actividad de la trombina sobre el fibrinógeno o a la unión posterior con el factor XIII, responsable del entrecruzamiento del coágulo.

Algunas variantes producen fibrina "corta" o mal alineada; otras generan un coágulo denso, poco poroso y resistente a la fibrinólisis, lo que explica la paradoja trombótica. Otras aún alteran la unión del fibrinógeno con las plaquetas a través del receptor GPIIb/IIIa. En la práctica, cada variante tiene un fenotipo clínico distinto, y de ahí que el mismo diagnóstico de laboratorio pueda esconder cuadros muy diferentes.

Frente a la forma hereditaria, la disfibrinogenemia adquirida traduce un trastorno de la síntesis hepática o una modificación postraduccional de la molécula. Su causa más habitual es la hepatopatía avanzada (cirrosis, hepatocarcinoma), donde el hígado produce fibrinógeno anormalmente glicosilado ("fetal"). Otras causas incluyen ciertas neoplasias, la amiloidosis y algunas gammapatías monoclonales.

Formas y clasificación

La deficiencia congénita de fibrinógeno abarca un conjunto de entidades emparentadas que conviene delimitar.

Afibrinogenemia. Ausencia total del fibrinógeno circulante. Es la forma más grave y la más rara (prevalencia estimada de uno por millón). Herencia autosómica recesiva.

Hipofibrinogenemia. Concentración reducida de fibrinógeno, pero la molécula que se produce es cualitativamente normal. Anomalía cuantitativa. Herencia autosómica dominante.

Disfibrinogenemia. Cantidad normal de fibrinógeno, función alterada. Es el defecto cualitativo puro. La transmisión es principalmente autosómica dominante.

Hipodisfibrinogenemia. Combinación de las dos anteriores: cantidad reducida y función alterada al mismo tiempo. Menos frecuente que las formas puras.

La incidencia real de la disfibrinogenemia es difícil de precisar. Se considera más frecuente que la afibrinogenemia y afecta a ambos sexos por igual. Buena parte de los casos se detecta de forma incidental, ante un tiempo de trombina prolongado en un análisis rutinario o antes de una cirugía.

Presentación clínica variable

El comportamiento de la disfibrinogenemia sorprende por su heterogeneidad. Aproximadamente el 60 por ciento de los pacientes están asintomáticos toda su vida; un 28 por ciento presenta manifestaciones hemorrágicas de intensidad variable y hasta un 20 por ciento desarrolla eventos trombóticos venosos o arteriales. Ese porcentaje suma más de cien porque algunos pacientes sufren ambas complicaciones a lo largo del tiempo, un dato que refleja la biología dual del defecto.

La expresión clínica depende de la variante concreta y del contexto: cirugías, partos, traumatismos o el propio embarazo actúan como situaciones desencadenantes. En algunas familias predomina la hemorragia leve tras extracciones dentales o intervenciones menores; en otras aparecen abortos de repetición, trombosis venosas profundas o infartos en edades tempranas. Precisamente la posibilidad simultánea de riesgo hemorrágico y trombótico es lo que hace de este trastorno un rompecabezas clínico. Su manejo no puede protocolizarse: cada familia y cada variante exigen un abordaje individualizado.

Diferenciación con otros defectos del fibrinógeno

Distinguir las diversas alteraciones del fibrinógeno importa para orientar el estudio genético y las decisiones de manejo.

Frente a la afibrinogenemia. La ausencia total de la molécula da un cuadro hemorrágico grave que suele debutar en el periodo neonatal con sangrado del cordón umbilical. En la disfibrinogenemia hay fibrinógeno, pero funciona mal, y la clínica es mucho más variable.

Frente a la hipofibrinogenemia. Aquí la cantidad está reducida pero la molécula es cualitativamente normal. El laboratorio ayuda a distinguirlas: en la hipofibrinogenemia las determinaciones funcional e inmunológica caen paralelas; en la disfibrinogenemia solo cae la funcional.

Frente a la coagulopatía de la hepatopatía crónica. El hígado enfermo produce fibrinógeno mal glicosilado, con función parcialmente alterada. Se trata de una disfibrinogenemia adquirida y forma parte del complejo trastorno hemostático de la cirrosis, junto con la caída de otros factores.

Frente al déficit de factor I. Ambos términos se solapan en la literatura: en la nomenclatura clásica, "déficit de factor I" engloba afibrinogenemia, hipofibrinogenemia y disfibrinogenemia. Hoy se prefiere separar los tres cuadros porque tienen bases moleculares y expresión clínica distintas.

Preguntas frecuentes

¿De dónde procede la palabra "disfibrinogenemia"?

Es una formación culta moderna. Combina el prefijo griego δυσ- (dys, dificultad o anomalía), fibrinógeno (del latín fibra, filamento) y el sufijo -emia (del griego αἷμα, haîma, sangre). Literalmente significa "presencia en sangre de fibrinógeno defectuoso". El término se difunde a partir de las décadas de 1950 y 1960, cuando se describen las primeras variantes hereditarias con anomalías funcionales del fibrinógeno.

¿Cuándo se describió por primera vez?

En 1958. Imperato y Dettori publicaron en Helvetica Paediatrica Acta el caso de una niña italiana con lo que llamaron "hipofibrinogenemia congénita con fibrinoastenia". Esa variante se renombró más tarde como fibrinógeno Parma y se considera el primer caso descrito de disfibrinogenemia. En 1963 Ménaché demostró la herencia familiar en la variante París I, y en 1965 apareció el fibrinógeno Baltimore. Desde entonces se han catalogado más de cien mutaciones distintas.

¿Es lo mismo disfibrinogenemia que hipofibrinogenemia?

No. En la hipofibrinogenemia la cantidad de fibrinógeno está reducida pero su función es normal. En la disfibrinogenemia la cantidad es normal pero la función está alterada. Se distinguen comparando la determinación funcional (método de Clauss) con la inmunológica: si ambas caen a la par, es hipofibrinogenemia; si solo cae la funcional, es disfibrinogenemia.

¿Puede haber trombosis en una enfermedad hemorrágica?

En la disfibrinogenemia, sí. Aunque intuitivamente un defecto del fibrinógeno debería producir solo hemorragia, algunas variantes generan un coágulo denso y resistente a la fibrinólisis. Alrededor del 20 por ciento de los pacientes con disfibrinogenemia presentan eventos trombóticos venosos o arteriales, y una minoría combina ambas manifestaciones. Es una de las paradojas hemostáticas más reconocibles en hematología clínica.

¿Cómo se transmite dentro de la familia?

La disfibrinogenemia hereditaria se transmite mayoritariamente con un patrón autosómico dominante: basta con recibir el gen alterado de uno de los progenitores para ser portador. Los tres genes implicados (FGA, FGB, FGG) están en el cromosoma 4. En algunas familias la expresividad es tan variable que un portador con la misma mutación que un pariente cercano puede estar completamente asintomático mientras el otro ha sufrido un ictus temprano.

Referencias

1. MedlinePlus. Deficiencia congénita de fibrinógeno. Enciclopedia médica.
2. Orphanet. Deficiencia congénita de fibrinógeno (ORPHA:335).
3. Manual MSD (versión para el público general). Trastornos de coagulación hereditarios poco frecuentes.
4. FEDER, Federación Española de Enfermedades Raras. Disfibrinogenemia familiar.