Acroqueratosis

Qué es la acroqueratosis

El término describe la presencia de lesiones hiperqueratósicas (engrosamiento del estrato córneo, con pápulas o placas verrugosas o psoriasiformes) restringidas a las regiones distales del cuerpo: dorso de las manos, dorso de los pies, dedos, en ocasiones codos, rodillas, nariz y pabellones auriculares. No es un diagnóstico aislado sino un descriptor topográfico que abarca dos cuadros principales con etiología y curso bien diferenciados.

La etimología es transparente y combina tres elementos griegos. Ἄκρος (ákros) significa "extremo, punta", y aporta el sentido topográfico ya conocido del prefijo acro-. Κέρας (kéras) significa "cuerno", y dio nombre a la queratina, la proteína estructural de las capas más externas de la piel. El sufijo -ωσις (-ōsis) indica proceso o estado patológico. Una queratosis es, literalmente, un proceso de exceso o anormalidad en la queratinización; una acroqueratosis lo es, además, circunscrito a las extremidades.

El neologismo se fijó en 1931, cuando el dermatólogo alemán Gustav Hopf describió la entidad que hoy se conoce con su epónimo. A partir de los años sesenta del siglo XX se acuñó un segundo uso del término para una dermatosis muy distinta, la descrita por André Bazex y colaboradores en Toulouse: la acroqueratosis paraneoplásica.

Bases del trastorno de la queratinización

La epidermis renueva constantemente su capa más externa. Los queratinocitos basales se dividen, se desplazan hacia la superficie y, en su trayecto, se aplanan y se llenan de queratina hasta morir como células sin núcleo que forman el estrato córneo. Cuando este programa de maduración se altera, sea por un defecto genético en las proteínas implicadas, sea por una señal externa anómala, la capa córnea engrosa, las células se descaman irregularmente o conservan núcleo cuando ya no deberían tenerlo. Aparecen entonces lesiones hiperqueratósicas, paraqueratósicas o disqueratósicas, que el dermatólogo agrupa según el patrón histológico observado.

Las regiones acras concentran ciertas particularidades que las hacen susceptibles a estos trastornos. Tienen un estrato córneo más grueso de partida, soportan microtraumatismos repetidos por el uso y, en el caso de los pabellones auriculares y la nariz, reciben una exposición solar prolongada. Esta combinación explica que un buen número de trastornos de queratinización se manifiesten preferentemente o de forma exclusiva en estas localizaciones.

Acroqueratosis verruciforme de Hopf

Gustav Hopf describió en 1931 una entidad caracterizada por pápulas planas, del color de la piel o ligeramente parduzcas, de aspecto verrugoso, distribuidas de forma simétrica en el dorso de manos y pies, y a veces extendidas a codos, rodillas o antebrazos. Asociaba afectación ungueal variable y, con frecuencia, pequeñas queratosis puntiformes en palmas y plantas. La transmisión es autosómica dominante y las lesiones suelen aparecer en la infancia o la primera adolescencia, aunque hay casos de inicio tardío.

El sustrato molecular de la enfermedad permaneció oscuro durante décadas. En 2003, Dhitavat y colaboradores demostraron, en una familia de seis generaciones con la enfermedad, que la causa eran mutaciones en el gen ATP2A2, situado en el cromosoma 12q24. Este gen codifica la bomba SERCA2, una ATPasa de retículo sarcoplásmico y endoplásmico que regula los niveles intracelulares de calcio en el queratinocito. La mutación más recurrente es la sustitución de prolina por leucina en el codón 602 (p.Pro602Leu). El hallazgo era llamativo por una razón: el mismo gen, con mutaciones distintas, causa la enfermedad de Darier, un cuadro disqueratósico bastante más extenso y de curso más complicado. La acroqueratosis de Hopf y la enfermedad de Darier son, por tanto, trastornos alélicos.

Histológicamente, la acroqueratosis verruciforme presenta una imagen característica que los anatomopatólogos describen como "en campanario de iglesia": hiperqueratosis ondulante, papilomatosis, hipergranulosis y acantosis, sin disqueratosis ni acantólisis. Esa ausencia es importante para distinguirla histológicamente de la enfermedad de Darier, donde sí aparecen.

Acroqueratosis paraneoplásica de Bazex

El segundo gran uso del término corresponde a una dermatosis muy distinta. En 1965, André Bazex y colaboradores describieron en Toulouse un cuadro cutáneo característico que precedía o acompañaba al diagnóstico de un carcinoma epidermoide. Las lesiones eran placas eritematosas y escamosas, de aspecto psoriasiforme, distribuidas con notable simetría en pabellones auriculares, nariz, dedos de manos y pies. Afecta sobre todo a varones de más de 40 años.

La asociación tumoral es muy estrecha. La mayor parte de los casos descritos corresponden a carcinomas epidermoides del tracto aerodigestivo superior: faringe, laringe, esófago, cavidad oral. En aproximadamente dos tercios de los pacientes las lesiones cutáneas aparecen antes que los signos del tumor, lo que ha convertido al cuadro en un marcador paraneoplásico clínicamente útil. La identificación del patrón cutáneo obliga a una búsqueda sistemática de neoplasia interna.

El mecanismo patogénico exacto no se ha aclarado por completo. Las hipótesis manejadas incluyen una respuesta inmunitaria cruzada entre antígenos tumorales y antígenos cutáneos, la liberación tumoral de factores de crecimiento que estimulan al queratinocito y un desplazamiento de la respuesta inmunitaria hacia un perfil Th2. La regresión de las lesiones tras el tratamiento del tumor primario apoya la naturaleza paraneoplásica del fenómeno.

Un apunte terminológico para evitar confusiones. El nombre "síndrome de Bazex" se aplica también, en otra rama de la dermatología, al síndrome de Bazex-Dupré-Christol, un cuadro genético muy distinto en el que aparecen carcinomas basocelulares múltiples, atrofodermia folicular e hipotricosis. Comparten apellido por proceder del mismo dermatólogo francés, pero son entidades independientes que conviene no mezclar.

Diferenciación con entidades relacionadas

El término acroqueratosis convive con varios vecinos léxicos que designan procesos próximos pero distintos. Conviene situarlos.

Queratosis: término genérico para cualquier exceso de queratinización cutánea, sin restricción topográfica. Engloba las queratosis actínicas, seborreicas y muchas otras.

Queratodermia: engrosamiento más difuso de la piel por exceso de queratina, con localización preferente en palmas y plantas. La queratodermia palmoplantar puede ser hereditaria o adquirida y constituye un grupo nosológico amplio. Solapa con la acroqueratosis en la topografía acral, pero su patrón clínico (engrosamiento difuso, no en pápulas verrucosas) es distinto.

Tilosis: forma de queratodermia palmoplantar localizada, hereditaria, que en alguna de sus variantes se asocia al carcinoma esofágico. La tilosis tiene en común con la acroqueratosis verruciforme su carácter hereditario, pero la lesión y el sustrato genético son diferentes.

Acrodermatitis: inflamación cutánea de las regiones acras. La acrodermatitis abarca cuadros variados (acrodermatitis enteropática, acrodermatitis crónica atrófica de Herxheimer) cuya base inflamatoria los aleja del puro trastorno queratósico.

Paraqueratosis y disqueratosis: son alteraciones histológicas de la maduración del queratinocito, no diagnósticos clínicos. La paraqueratosis es la persistencia anormal de núcleos en el estrato córneo; la disqueratosis, una queratinización prematura y desordenada de células individuales en capas profundas. Aparecen en distintas dermatosis, incluidas las acroqueratosis, pero no son sinónimos.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra acroqueratosis?

Del griego, por composición transparente. Combina ákros ("extremo, punta") con kéras ("cuerno"), raíz que dio nombre a la queratina, más el sufijo -osis, que indica proceso o estado patológico. La traducción literal sería "proceso queratósico en las extremidades". El término se acuñó en alemán en 1931 con la descripción de Hopf y se incorporó al español como tecnicismo dermatológico.

¿Cuántas formas de acroqueratosis existen?

Dos entidades principales utilizan el nombre como diagnóstico propio: la acroqueratosis verruciforme de Hopf, hereditaria y autosómica dominante, ligada a mutaciones en ATP2A2; y la acroqueratosis paraneoplásica de Bazex, adquirida y asociada a tumores internos, sobre todo carcinomas epidermoides del tracto aerodigestivo superior. Más allá de estas dos, el término puede usarse de forma descriptiva en otras dermatosis con queratinización anómala en regiones acras, como la hiperqueratosis acral focal.

¿Qué relación tiene la acroqueratosis de Hopf con la enfermedad de Darier?

Son trastornos alélicos. Ambas dependen de mutaciones distintas en el mismo gen, ATP2A2, que codifica la bomba de calcio SERCA2 del queratinocito. La acroqueratosis de Hopf es una expresión clínica más limitada y benigna; la enfermedad de Darier presenta lesiones más extensas y compromiso de mucosas y uñas. La demostración de esta relación se publicó en 2003.

¿Por qué la acroqueratosis paraneoplásica recibe el nombre de Bazex?

Por el dermatólogo francés André Bazex, de la escuela de Toulouse, que la describió en 1965 junto a sus colaboradores. Existe otro cuadro distinto que también lleva el apellido, el síndrome de Bazex-Dupré-Christol, hereditario y con carcinomas basocelulares, que no debe confundirse con la forma paraneoplásica.

¿Es siempre la acroqueratosis una enfermedad grave?

Depende. La forma de Hopf es benigna y de curso crónico estable. La forma paraneoplásica de Bazex no lo es: su importancia radica precisamente en que señala la presencia de una neoplasia subyacente que con frecuencia aún no ha sido diagnosticada.

Referencias

1. Orphanet. Acroqueratosis verruciforme de Hopf.
2. Pulickal JK, Kaliyadan F. Acrokeratosis Verruciformis of Hopf. StatPearls, NCBI Bookshelf.
3. Dhitavat J, Macfarlane S, Dode L, et al. Acrokeratosis verruciformis of Hopf is caused by mutation in ATP2A2: evidence that it is allelic to Darier's disease. J Invest Dermatol. 2003.
4. Fernández-Recio JM, Rodríguez-Nevado IM, Chaves Álvarez AJ, et al. Síndrome de Bazex (acroqueratosis paraneoplásica). SEMERGEN. 2007.