Ácido clavulánico

Qué es el ácido clavulánico

El ácido clavulánico es una molécula bicíclica con fórmula C₈H₉NO₅ y masa molecular de 199,16 g/mol. Pertenece estructuralmente a la familia de los clavams, un grupo de β-lactámicos atípicos en los que el anillo β-lactámico está fusionado a un anillo de oxazolidina en lugar de los anillos de tiazolidina característicos de las penicilinas o de dihidrotiazina propios de las cefalosporinas. Esa singularidad estructural —el oxígeno como heteroátomo del anillo de cinco miembros, en lugar del azufre habitual— es la que le confiere su comportamiento como inhibidor enzimático y no como antibiótico.

La etimología del nombre se remonta a la microbiología. «Clavulánico» deriva directamente del epíteto específico de la bacteria productora, Streptomyces clavuligerus, descrita por Higgens y Kastner en 1971 a partir de una muestra de suelo sudamericano. Clavuligerus proviene del latín clavula —diminutivo de clava, «porra o maza»— y del sufijo -gerus (del verbo gero, «llevar, portar»): literalmente, «que lleva pequeñas porras». El epíteto describe la morfología característica del actinomiceto, cuyos esporóforos terminan en estructuras alargadas y engrosadas en su extremo, parecidas a diminutas mazas. El propio nombre del género, Streptomyces, combina el griego στρεπτός (streptós, «retorcido») y μύκης (mýkēs, «hongo»), en referencia a sus hifas enmarañadas. Por una de esas cadenas léxicas que aparecen a menudo en farmacología, los antibióticos terminan llevando el nombre del organismo en el que se descubrieron.

Estructura química y origen biológico

La molécula presenta dos rasgos químicos relevantes para entender su función. El primero es el anillo β-lactámico, una amida cíclica de cuatro miembros que comparte con todas las penicilinas y cefalosporinas: ese es el «cebo» que la β-lactamasa reconoce. El segundo es la presencia de un grupo carboxilo libre que le da carácter ácido y que permite formar sales —el clavulanato potásico es la forma habitual en los preparados farmacéuticos—. La cadena lateral incluye un grupo hidroxietilideno con una doble configuración Z que, durante la reacción con la enzima, sufre una reordenación que resulta decisiva para el mecanismo.

La producción biológica del ácido clavulánico tiene lugar en S. clavuligerus como metabolito secundario, es decir, fuera de las rutas biosintéticas estrictamente necesarias para el crecimiento. Sus precursores bioquímicos son la arginina y el gliceraldehído-3-fosfato, que se ensamblan a través de un conjunto de enzimas codificadas en un grupo de genes específicos del genoma de la bacteria. A escala industrial, el clavulánico se obtiene mediante fermentación aeróbica de cultivos de S. clavuligerus en fermentadores de gran volumen, seguida de procesos de purificación complejos que separan el producto de otros metabolitos del mismo organismo.

Mecanismo molecular: cómo inactiva las β-lactamasas

Las β-lactamasas son enzimas bacterianas que hidrolizan el anillo β-lactámico de las penicilinas, las cefalosporinas y otros antibióticos relacionados, dejándolos químicamente inertes. Su producción es una de las estrategias más antiguas y eficaces que las bacterias han desarrollado frente a estos fármacos: una sola enzima puede degradar miles de moléculas de antibiótico por minuto. La mayoría de las β-lactamasas relevantes en clínica —las del grupo de las penicilinasas y, en parte, las betalactamasas de espectro extendido o BLEE— utilizan un residuo de serina en el centro activo para abrir el anillo β-lactámico mediante un mecanismo de acilación seguido de hidrólisis.

El ácido clavulánico aprovecha precisamente ese mecanismo. La enzima lo reconoce como si fuera un sustrato antibiótico y abre su anillo β-lactámico, formando un intermediario covalente acil-enzima en el que la serina del centro activo queda unida al clavulánico. En este punto las reglas cambian: en lugar de hidrolizarse y liberar la enzima libre, el clavulánico sufre una serie de reordenamientos químicos —rotura del enlace del oxígeno del oxazolidina, formación de una especie tipo imino, desplazamiento de un protón— que lo convierten en una molécula mucho más reactiva. Esa molécula reactiva, todavía anclada a la serina, ataca a otro aminoácido del propio centro activo y forma un segundo enlace covalente irreversible. La enzima queda «cerrada sobre sí misma», incapaz de hidrolizarse o de regenerarse.

Este modelo de acción se denomina inhibición suicida o, en términos más técnicos, inhibición basada en mecanismo. El nombre captura bien la idea: la enzima se autoinactiva al intentar metabolizar el inhibidor. Al destruir la enzima, el ácido clavulánico devuelve eficacia al antibiótico β-lactámico que la acompaña, que de otro modo sería degradado antes de poder ejercer su efecto sobre la pared bacteriana.

El espectro de β-lactamasas susceptibles al clavulánico no es ilimitado. Inhibe principalmente las β-lactamasas de clase A, que incluyen muchas de las penicilinasas comunes de estafilococos y enterobacterias, y algunas BLEE. Pierde eficacia frente a las β-lactamasas de clase C (AmpC), las de clase D (oxacilinasas como OXA-48) y, sobre todo, frente a las metalo-β-lactamasas de clase B —enzimas que no usan serina sino zinc en su centro activo— como NDM, VIM o IMP. Esta limitación es importante en el panorama actual de la resistencia bacteriana, en el que las metalo-β-lactamasas no responden a ningún inhibidor clásico.

Descubrimiento y desarrollo histórico

El ácido clavulánico fue descubierto en 1976 por un equipo de los Laboratorios de Investigación Beecham, en el Reino Unido —compañía farmacéutica que hoy forma parte de GlaxoSmithKline—. Los investigadores Brown, Reading, Howarth y Cole estaban cribando caldos de fermentación de actinomicetos en busca de inhibidores naturales de β-lactamasas, en un contexto en el que la resistencia a la penicilina por producción enzimática se había convertido en un problema clínico de primer orden. La cepa Streptomyces clavuligerus ATCC 27064, recogida cinco años antes en Sudamérica, dio el resultado positivo: producía una sustancia que, sin tener una actividad antibacteriana propia destacable, neutralizaba las β-lactamasas más relevantes de la época y devolvía sensibilidad a las penicilinas previamente inactivas.

El hallazgo se patentó en 1977 y abrió una vía terapéutica nueva. Hasta entonces, la resistencia a las penicilinas se había combatido modificando químicamente la propia molécula de penicilina —ése es el origen de la meticilina, la cloxacilina o la oxacilina, resistentes a la penicilinasa por su estructura voluminosa—. El planteamiento del clavulánico es distinto: en vez de cambiar el antibiótico, se inactiva la enzima que lo destruye. Pocos años después aparecieron los primeros preparados combinados: en 1981 se autorizó la asociación oral con amoxicilina en el Reino Unido, en 1984 se aprobó en Estados Unidos y a mediados de los años ochenta llegó al mercado la combinación intravenosa con ticarcilina. El concepto inspiró el desarrollo posterior de otros inhibidores con la misma lógica, como el sulbactam (1980) y el tazobactam (años noventa).

Combinaciones con antibióticos β-lactámicos

En la práctica clínica el ácido clavulánico no se prescribe en monoterapia. Aparece siempre formando parte de combinaciones fijas con un antibiótico β-lactámico al que protege. Las dos asociaciones más extendidas son la amoxicilina-clavulánico, de administración oral o intravenosa, y la ticarcilina-clavulánico, exclusivamente intravenosa y reservada al ámbito hospitalario. Para conocer en detalle la amoxicilina y su papel terapéutico, conviene consultar la entrada específica del diccionario y la ficha clínica del medicamento.

La lógica de la combinación es complementaria. La amoxicilina es una aminopenicilina de amplio espectro que inhibe la síntesis del peptidoglicano de la pared bacteriana al unirse a las proteínas de unión a penicilinas (PBP). El ácido clavulánico no ataca a esas PBP ni interfiere directamente con la bacteria: su único papel es proteger a la amoxicilina de las β-lactamasas que las cepas resistentes producirían y que de otro modo inactivarían el antibiótico antes de que pudiera ejercer su efecto. La proporción habitual en los preparados orales es de 4:1 o de 7:1 a favor de la amoxicilina, según la presentación farmacéutica. En estos preparados el clavulánico no añade espectro nuevo: devuelve actividad a la amoxicilina frente a microorganismos productores de β-lactamasa sensibles a la inhibición.

Diferenciación con otros inhibidores de β-lactamasas

Sulbactam. Es un derivado semisintético del ácido penicilánico, no un producto natural. Comparte con el clavulánico el mecanismo de inhibición suicida y un espectro de β-lactamasas susceptibles similar, pero su procedencia química es diferente. Se asocia clásicamente con ampicilina (en forma de sultamicilina por vía oral o de ampicilina-sulbactam por vía intravenosa) y, más recientemente, con cefoperazona. La entrada de sulbactam desarrolla sus particularidades.

Tazobactam. Es también un derivado semisintético del ácido penicilánico, estructuralmente emparentado con el sulbactam pero con mayor potencia inhibitoria frente a algunas β-lactamasas. Se asocia con piperacilina y, en preparados más nuevos, con ceftolozano. La combinación piperacilina-tazobactam es uno de los antibióticos de espectro más amplio de uso habitual en el ámbito hospitalario. La entrada de tazobactam recoge la información de detalle.

Inhibidores de nueva generación. Avibactam, relebactam, vaborbactam y otros inhibidores recientes son moléculas no β-lactámicas con estructuras químicas alejadas del clavulánico (diazabiciclooctanos en el caso de avibactam y relebactam; ácidos borónicos en el del vaborbactam). Su característica diferencial es que mantienen actividad frente a algunas β-lactamasas más problemáticas, como las AmpC y ciertas carbapenemasas de clase A. Su irrupción ha ampliado el arsenal terapéutico frente a las bacterias gramnegativas multirresistentes, aunque ninguno de ellos sustituye al clavulánico en sus indicaciones clásicas.

Antibióticos β-lactámicos resistentes a la penicilinasa. La cloxacilina, la dicloxacilina, la oxacilina y la meticilina alcanzan un objetivo parecido por una vía distinta: no inhiben la enzima, simplemente son moléculas que la penicilinasa estafilocócica no puede romper por razones estéricas. No son inhibidores de β-lactamasa, sino antibióticos que evaden a la enzima.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre «clavulánico»?

Del actinomiceto que lo produce, Streptomyces clavuligerus. El epíteto clavuligerus es latín y significa «que lleva pequeñas porras», en referencia a las estructuras claviformes que la bacteria forma al esporular. Cuando los investigadores de Beecham aislaron la molécula del caldo de cultivo, derivaron el nombre del epíteto de la bacteria. La cadena léxica recorre así dos pasos: la bacteria recibió su nombre de su morfología; el ácido, del nombre de la bacteria.

¿El ácido clavulánico es un antibiótico?

Estrictamente, no. Tiene una actividad antibacteriana propia tan débil que carece de utilidad terapéutica como tal. Lo que lo hace útil en clínica es su capacidad para inactivar enzimas bacterianas —las β-lactamasas— que destruirían el antibiótico que se administra junto a él. En ese sentido es más correcto llamarlo «protector» o «potenciador» del antibiótico que «antibiótico». Por eso nunca se prescribe solo.

¿Qué significa «inhibidor suicida»?

Es una metáfora bioquímica. La β-lactamasa reconoce al ácido clavulánico como si fuera un antibiótico y se dispone a hidrolizarlo. Lo abre, se une covalentemente a él y, en ese momento, el clavulánico se reordena químicamente y queda atrapado dentro del sitio activo, formando un enlace adicional que la enzima no puede romper. La enzima se autoinactiva al intentar atacar a su «sustrato»: muere mientras hace su trabajo. La expresión —en inglés suicide inhibitor— es la denominación clásica del mecanismo desde los años setenta.

¿Por qué no inhibe todas las β-lactamasas?

Porque las β-lactamasas no son una familia única, sino un grupo amplio y heterogéneo. La clasificación de Ambler distingue cuatro clases: A, B, C y D. El clavulánico es eficaz contra muchas enzimas de clase A —las penicilinasas más comunes—, pero pierde fuerza frente a las de clase C (AmpC) y D, y es prácticamente inactivo frente a las de clase B, las llamadas metalo-β-lactamasas, que no utilizan serina sino zinc para su acción y por tanto no se dejan engañar por un sustrato suicida basado en serina. El problema con las metalo-β-lactamasas es uno de los grandes retos terapéuticos actuales en infecciones por bacterias gramnegativas multirresistentes.

¿Sigue siendo útil el ácido clavulánico cuarenta años después de su introducción?

Sí, y de manera muy significativa. La combinación amoxicilina-clavulánico se mantiene entre los antibióticos orales más prescritos del mundo y figura en la lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud. Su lugar como antibiótico de primera línea frente a muchas infecciones bacterianas comunes no ha sido desplazado por los inhibidores más recientes, que cubren huecos distintos del espectro. La duración de su utilidad clínica —desde 1981 hasta hoy— es una de las trayectorias más largas de un fármaco antimicrobiano sin necesidad de reformulación.

Referencias

1. Werth BJ. Generalidades sobre los beta-lactámicos. Manual MSD, versión para profesionales.
2. National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary for CID 5280980, Clavulanic Acid. National Library of Medicine (EE. UU.).
3. MedlinePlus. Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Amoxicilina y ácido clavulánico.
4. Ser SL, Hodges F, Tan SQ, Saunders R, Khan MN. Fermentation Conditions that Affect Clavulanic Acid Production in Streptomyces clavuligerus: A Systematic Review. Frontiers in Microbiology.