Tamoxifeno

Qué es el tamoxifeno

El tamoxifeno nació de un proyecto que buscaba otra cosa. En 1962, la química Dora Richardson sintetizó el compuesto ICI 46,474 en los laboratorios de Imperial Chemical Industries (Alderley Park, Inglaterra), dentro de un programa dirigido a desarrollar un anticonceptivo oral. El equipo, liderado por el endocrinólogo Arthur Walpole junto con el biólogo Mike Harper, comprobó que la molécula no funcionaba como anticonceptivo en humanos: paradójicamente, en lugar de inhibir la ovulación, la estimulaba. ICI estuvo a punto de abandonar el desarrollo. La empresa buscaba un anticonceptivo, no un fármaco contra el cáncer, y el mercado oncológico de la época se consideraba reducido.

Walpole insistió en continuar la investigación. Murió en 1977, sin llegar a ver cómo su compuesto se convertía en uno de los fármacos más prescritos de la historia de la oncología. La OMS lo incluye en su lista de medicamentos indispensables.

Modulación selectiva del receptor de estrógeno

El tamoxifeno se une de forma competitiva al receptor de estrógeno e induce un cambio conformacional que bloquea la activación del factor de transcripción TAF-2, necesario para que el estrógeno estimule la proliferación de las células mamarias. Ese bloqueo es la base de su efecto antitumoral en el tejido mamario.

Sin embargo, la acción del tamoxifeno no es antiestrogénica en todos los tejidos. En el endometrio se comporta como agonista parcial del estrógeno, lo que explica un aumento del riesgo de cáncer endometrial con el uso prolongado. En el hueso, su efecto agonista mejora la asimilación de calcio, un dato que tiene relevancia en las pacientes posmenopáusicas. Esa dualidad (antagonista en la mama, agonista parcial en otros tejidos) es precisamente lo que define a los SERM y lo que los distingue de los antiestrógenos puros como el fulvestrant.

Conviene añadir que el tamoxifeno actúa en buena medida como profármaco: la enzima hepática CYP2D6 lo transforma en endoxifeno, un metabolito cuya potencia antiestrogénica multiplica por cien la del compuesto original. Esa dependencia metabólica implica que la eficacia puede variar según el perfil genético del paciente, un campo que la farmacogenómica ha estudiado con especial atención en las últimas dos décadas.

Preguntas frecuentes

¿Qué significa SERM?

SERM es el acrónimo inglés de selective estrogen receptor modulator (modulador selectivo del receptor de estrógeno). Designa a fármacos que actúan como antagonistas del estrógeno en unos tejidos y como agonistas en otros. El tamoxifeno fue el primero en utilizarse clínicamente en oncología mamaria.

¿Solo se usa en mujeres?

No. El cáncer de mama en varones, aunque poco frecuente (menos del 1% de todos los casos), puede tratarse con tamoxifeno si el tumor expresa receptores de estrógeno. Tampoco está restringido a mujeres posmenopáusicas: en premenopáusicas con receptores hormonales positivos suele ser la primera opción de terapia endocrina, según las guías oncológicas vigentes.

¿Cómo se descubrió su utilidad contra el cáncer de mama?

En 1962, Dora Richardson sintetizó el compuesto en los laboratorios de ICI buscando un anticonceptivo. El fármaco resultó inútil para ese fin porque estimulaba la ovulación en vez de suprimirla. Arthur Walpole defendió su potencial anticancerígeno frente a la dirección de ICI, que prefería el mercado contraceptivo, y logró que se mantuviera el desarrollo clínico. El primer ensayo en cáncer de mama se publicó en 1971.

Referencias

1. MedlinePlus (NIH). Tamoxifeno.
2. Manual MSD (versión para público general). Cáncer de mama.
3. Manual MSD (versión para profesionales). Cáncer de mama.
4. National Center for Biotechnology Information (NCBI/NIH). Tamoxifen from Failed Contraceptive Pill to Best-Selling Breast Cancer Medicine.