Pirimetamina

Qué es la pirimetamina

La pirimetamina es un derivado sintético de la aminopirimidina, emparentado estructuralmente con otros antagonistas del folato. Su diana es la dihidrofolato reductasa, la enzima que reduce el ácido dihidrofólico a ácido tetrahidrofólico. Ese tetrahidrofolato es el cofactor que la célula necesita para fabricar purinas, pirimidinas y algunos aminoácidos, es decir, las piezas con las que se construyen el ADN y el ARN. Al bloquear el paso, la pirimetamina deja al parásito sin material para dividirse.

Lo que hace utilizable el fármaco es una cuestión de afinidad. La molécula se une con mucha más fuerza a la dihidrofolato reductasa del protozoo que a la humana, y esa diferencia de selectividad es la que permite dañar al parásito sin arrasar por igual las células del paciente. La selectividad no es absoluta: cuando las concentraciones suben lo suficiente, la enzima humana también se resiente, y de ahí proceden sus efectos sobre la médula ósea.

El bloqueo de la vía del folato

Los protozoos como Plasmodium y Toxoplasma no pueden captar folato ya formado del entorno: tienen que sintetizarlo desde cero. Esa dependencia es su punto débil. La pirimetamina interviene en un eslabón concreto de esa cadena, la reducción del dihidrofolato, un paso inmediatamente posterior a aquel en el que actúan las sulfamidas.

De ahí nace la lógica de combinarla. Una sulfamida (la sulfadiazina en la toxoplasmosis, la sulfadoxina en algunos regímenes antipalúdicos) bloquea la dihidropteroato sintasa, un paso anterior de la misma ruta. La pirimetamina bloquea el paso siguiente. Golpear dos puntos consecutivos de una vía metabólica produce un efecto que supera la suma de los dos por separado, y también eleva la barrera que el parásito tendría que salvar para hacerse resistente. Por eso la pirimetamina casi nunca se administra sola.

Existe una manera de proteger al paciente sin proteger al parásito: el ácido folínico, o ácido folínico (leucovorina). Es una forma de folato ya reducida que las células humanas aprovechan sin necesidad de la enzima bloqueada, mientras que el protozoo no puede utilizarla igual. Administrado junto a la pirimetamina, rescata la médula ósea del paciente y deja intacta la acción sobre el parásito.

Origen y contexto histórico

La pirimetamina salió de los laboratorios de Burroughs Wellcome a comienzos de los años cincuenta. La sintetizaron Gertrude Elion y George Hitchings, el equipo que sentó las bases del diseño racional de fármacos: en lugar de probar compuestos al azar, partían del conocimiento de una ruta bioquímica y diseñaban moléculas para interferirla en un punto elegido. El compuesto se describió en 1952 y llegó al mercado en 1953. Ese mismo enfoque dio después el trimetoprim, un pariente cercano con la misma diana pero afinidad por la enzima bacteriana. Elion y Hitchings recibieron el Premio Nobel de Medicina en 1988.

El papel de la pirimetamina en la malaria se ha ido estrechando con las décadas. Las cepas de Plasmodium resistentes se extendieron pronto, porque basta con que la enzima diana del parásito mute para que el fármaco deje de encajar en ella. Hoy su uso antipalúdico queda relegado a combinaciones concretas, mientras que en la toxoplasmosis sigue ocupando un lugar de referencia. La molécula también ganó notoriedad ajena a la medicina en 2015, cuando el precio de su versión comercial se disparó en Estados Unidos tras un cambio de propietario.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se combina casi siempre con una sulfamida?

Porque cada fármaco bloquea un paso distinto de la misma vía, uno detrás del otro. La sulfamida frena la formación del ácido dihidrofólico y la pirimetamina impide su conversión en tetrahidrofólico. Atacar dos eslabones seguidos multiplica el efecto y dificulta que el parásito desarrolle resistencia frente a los dos a la vez.

¿Qué relación tiene con el trimetoprim?

Son parientes químicos y comparten mecanismo: ambos inhiben la dihidrofolato reductasa. La diferencia está en la diana preferida. El trimetoprim se une con más fuerza a la enzima bacteriana y se usa como antibacteriano, mientras que la pirimetamina tiene afinidad por la enzima de los protozoos y se destina a parásitos.

¿De dónde viene el nombre?

Del núcleo pirimidínico de la molécula, un anillo de dos nitrógenos que es la base de su estructura y la de las bases nitrogenadas que forman los ácidos nucleicos. La terminación pertenece a la nomenclatura de la Denominación Común Internacional y no procede del griego ni del latín clásicos.

Referencias

1. ClinicalInfo (NIH). Pirimetamina.
2. Science History Institute. George Hitchings and Gertrude Elion.
3. ScienceDirect Topics (Elsevier). Pyrimethamine.
4. Vademecum (Vidal). Pirimetamina (P01BD01).