Mercaptopurina

Qué es la mercaptopurina

El nombre combina dos raíces. Mercapto viene de mercaptano, contracción del latín mercurium captans ("que captura el mercurio"), en alusión a la afinidad del grupo sulfhidrilo por ese metal. Purina designa la familia de bases nitrogenadas a la que pertenecen también la adenina y la guanina. Químicamente, la mercaptopurina (fórmula C₅H₄N₄S) es casi idéntica a la hipoxantina: donde esta tiene un átomo de oxígeno en el carbono 6, aquella tiene azufre. El cambio, mínimo en apariencia, basta para transformar una base púrica corriente en un fármaco citotóxico.

Se clasifica como antimetabolito dentro del grupo de los antineoplásicos y se administra por vía oral, en comprimidos o en suspensión. Además de su uso en la leucemia linfoblástica aguda, se ha empleado en enfermedades inflamatorias intestinales como la colitis ulcerosa. Figura en la lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud, tanto en su versión para adultos como en la infantil.

Un antimetabolito de diseño racional

La mercaptopurina nació de un programa de investigación distinto a lo habitual en su época. George Hitchings y Gertrude Elion, que trabajaban juntos en los laboratorios Burroughs Wellcome desde 1944, partieron de una idea entonces poco explorada: estudiar primero las diferencias bioquímicas entre las células sanas y las tumorales, y diseñar después moléculas capaces de explotarlas. En 1948 sintetizaron la diaminopurina, un antagonista de la adenina con actividad antileucémica, pero sus efectos tóxicos obligaron a descartarla. El equipo no se detuvo ahí.

Entre 1950 y 1951 obtuvieron dos derivados nuevos: la tioguanina y la propia mercaptopurina. En colaboración con el Sloan-Kettering Institute la ensayaron en pacientes con leucemia resistentes al metotrexato, y alrededor de un tercio alcanzó la remisión completa en 1953. Aquel resultado impulsó su uso clínico ese mismo año y convirtió a la mercaptopurina en el primer fármaco realmente eficaz contra la leucemia infantil. Elion y Hitchings, junto con James Black, recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1988 por sentar los principios racionales del diseño de fármacos, reconocimiento que llegó cuatro décadas después de aquella primera síntesis.

Activación intracelular y variabilidad genética

La mercaptopurina no actúa por sí sola: necesita activarse dentro de la célula. La enzima hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa, la misma que recicla las bases púricas de desecho en la vía de recuperación, la convierte en nucleótidos de tioguanina. Estos se incorporan al ADN y al ARN en construcción y bloquean su síntesis, con un efecto especialmente marcado en las células que se dividen con rapidez, como las leucémicas.

Existe una segunda vía, mediada por la enzima tiopurina metiltransferasa, que metila el fármaco y genera metabolitos inactivos. Cuánto se desvía por esta ruta depende, en buena medida, de la genética de cada persona: ciertas variantes de ese gen, y también del gen NUDT15, reducen su actividad y favorecen la acumulación de metabolitos activos. La farmacogenética de las tiopurinas es uno de los ejemplos más citados de medicina personalizada incorporada a la práctica clínica habitual.

Preguntas frecuentes

¿Es la mercaptopurina lo mismo que la azatioprina?

No exactamente. La azatioprina es un profármaco que el organismo transforma en mercaptopurina, de modo que ambas comparten los mismos metabolitos activos y buena parte de sus efectos. La diferencia está en el uso habitual: la mercaptopurina se asocia sobre todo al tratamiento de la leucemia linfoide, mientras que la azatioprina se emplea con más frecuencia en enfermedades autoinmunes y en el trasplante de órganos.

¿Está en la lista de medicamentos esenciales de la OMS?

Sí. Figura en el Modelo de Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud, tanto en la relación para adultos como en la infantil, dentro del grupo de los antineoplásicos.

¿Por qué se relaciona esta molécula con la genética del paciente?

Porque la velocidad a la que cada persona inactiva la mercaptopurina por la vía de la tiopurina metiltransferasa varía según su dotación genética. Alrededor de una de cada diez personas tiene una copia no funcional de ese gen, y una proporción mucho menor carece de las dos. Estas diferencias, junto con variantes del gen NUDT15 descritas más recientemente, explican por qué dos personas pueden responder de forma muy distinta a la misma molécula. El estudio de este metabolismo fue uno de los primeros casos en los que la genética individual se incorporó de forma sistemática a la práctica oncológica.

Referencias

1. MedlinePlus (NIH). Mercaptopurina.
2. StatPearls, National Center for Biotechnology Information (NCBI/NIH). Mercaptopurine.
3. The Nobel Prize. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1988, press release.
4. World Health Organization. WHO Model List of Essential Medicines, 23rd list (2023).