Memantina

Qué es la memantina

La memantina es el 1-amino-3,5-dimetiladamantano, una molécula de fórmula C12H21N que se administra en forma de hidrocloruro. Dentro de la clasificación ATC ocupa el grupo N06D, el de los antidemenciales, y dentro de él el subgrupo N06DX, reservado a los antidemenciales que no son inhibidores de la colinesterasa. Esa distinción de catálogo refleja una distinción real: mientras el donepezilo, la rivastigmina y la galantamina actúan sobre el sistema de la acetilcolina, la memantina interviene sobre el sistema glutamatérgico. Por eso ambos grupos pueden usarse de forma combinada.

Su selectividad farmacológica es notable. Además del receptor NMDA, muestra actividad antagonista sobre los receptores serotoninérgicos 5-HT3 y sobre los receptores nicotínicos de la acetilcolina, pero carece de acción sobre los receptores GABA, benzodiazepínicos, dopaminérgicos, adrenérgicos, histaminérgicos y glicinérgicos, y tampoco actúa sobre los canales de calcio, sodio o potasio dependientes de voltaje. Ese perfil estrecho explica que se la clasifique como un modulador de un único sistema de neurotransmisor.

Desde el punto de vista farmacocinético presenta dos rasgos que la separan de la mayoría de los medicamentos de uso neurológico: una biodisponibilidad oral próxima al 100 % y una vida media de eliminación larga, de entre 60 y 80 horas. El hígado apenas la transforma (el sistema del citocromo P450 no participa de manera significativa) y cerca de la mitad de la molécula aparece intacta en la orina. La eliminación renal depende del pH urinario, ya que la reabsorción tubular aumenta cuando la orina se alcaliniza.

Bloqueo dependiente de voltaje del canal NMDA

El receptor NMDA es un canal catiónico que se abre cuando el glutamato lo activa y la membrana se despolariza. En reposo no está libre: un ion magnesio ocupa el interior del poro y lo tapona. La despolarización desplaza ese magnesio y permite la entrada de calcio al interior de la neurona, que es la señal que pone en marcha los cambios de la sinapsis asociados al aprendizaje y a la memoria.

Cuando las concentraciones de glutamato se mantienen altas de manera crónica, como ocurre en varios procesos neurodegenerativos, el receptor queda activado de forma persistente y el calcio entra sin freno. Ese exceso sostenido activa cascadas enzimáticas que dañan la neurona, un fenómeno conocido como excitotoxicidad. La memantina se sitúa en un punto próximo al que ocupa el magnesio, dentro del propio poro, y solo puede alcanzarlo si el canal ya está abierto.

Ahí está la clave farmacológica. Los antagonistas NMDA anteriores, como la fenciclidina o el MK-801, se unían con tanta fuerza y se soltaban tan despacio que bloqueaban también la actividad fisiológica del receptor, lo que se tradujo en efectos psicotomiméticos y en el abandono de varios programas de desarrollo. La memantina tiene afinidad moderada y una velocidad de disociación rápida: entra preferentemente cuando el canal permanece abierto más tiempo del debido y lo desocupa en cuanto llega un impulso sináptico auténtico. El resultado es un bloqueo selectivo de la activación patológica.

Por esa razón su antagonismo se describe con frecuencia como incompetitivo y no simplemente como no competitivo. La memantina no disputa al glutamato el lugar donde este se une; necesita que el glutamato haya actuado antes y haya abierto el canal. Sin activación previa, no hay bloqueo posible.

Origen químico y descubrimiento tardío del mecanismo

El esqueleto de la memantina es el adamantano, un hidrocarburo en jaula de fórmula C10H16 cuya disposición de átomos de carbono reproduce la de la red cristalina del diamante. De ahí procede su nombre: el griego ἀδάμας (adámas), literalmente "indomable", es la raíz de la que derivan tanto "diamante" como el latín adamantinus, "de diamante". La rigidez de esa jaula y su carácter lipófilo permiten a los adamantanos atravesar la barrera hematoencefálica con facilidad.

Dentro de esa familia, el primero que llegó a la clínica fue la amantadina, desarrollada como antigripal y utilizada después en la enfermedad de Parkinson. La memantina se sintetizó a partir de ella en los laboratorios de Eli Lilly durante los años sesenta, con la intención de obtener un hipoglucemiante. No funcionó como tal. La molécula quedó archivada hasta que se comprobó que tenía actividad sobre el sistema nervioso central, y con ese perfil, todavía sin explicación, se registró en Alemania en 1978 para varias indicaciones neurológicas.

Hubo que esperar hasta 1989 para que los trabajos de Bormann y de Kornhuber identificaran el antagonismo del receptor NMDA como el mecanismo responsable. Una molécula llevaba once años prescribiéndose sin que se supiera por qué funcionaba. Cuando la Agencia Europea de Medicamentos evaluó el expediente por el procedimiento centralizado para la indicación de enfermedad de Alzheimer de moderada a grave, la memantina acumulaba ya cerca de dos décadas de uso en el mercado alemán, circunstancia que obligó a combinar los datos antiguos con los ensayos generados expresamente para la solicitud.

Preguntas frecuentes

¿En qué se diferencia de los inhibidores de la colinesterasa?

En el sistema sobre el que actúan. Los inhibidores de la colinesterasa aumentan la disponibilidad de acetilcolina en el espacio sináptico impidiendo que la enzima que la degrada haga su trabajo; la memantina no toca ese sistema y modula la señalización glutamatérgica desde el interior del canal NMDA. Al no solaparse, ambos mecanismos pueden coexistir en la misma persona.

¿Por qué se dice que el bloqueo es incompetitivo?

No compite con el glutamato. La memantina se aloja en el interior del poro del receptor, no en el punto donde el glutamato se acopla, y solo alcanza ese lugar si el canal ha sido abierto previamente.

¿De dónde viene el nombre "memantina"?

De su parentesco químico, no de una raíz clásica con significado médico. La terminación recoge la pertenencia a la familia del adamantano, el mismo elemento que da nombre a la amantadina y a la rimantadina, y el adamantano se llama así porque su jaula de diez carbonos repite el patrón geométrico del diamante. La denominación se fijó como nombre común internacional cuando el laboratorio alemán que la desarrolló la introdujo en el mercado, décadas antes de que se conociera su modo de actuar. Conviene añadir un matiz que a veces se pasa por alto: los adamantanos no forman una clase farmacológica, sino química. Amantadina, rimantadina y memantina comparten esqueleto y poco más, porque sus dianas son distintas.

Referencias

1. MedlinePlus (Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.). Memantina.
2. National Institute on Aging (NIH). ¿Cómo se trata la enfermedad de Alzheimer?.
3. Kuns B, Rosani A, Patel P, Varghese D. Memantine. StatPearls (NCBI Bookshelf, NIH).
4. Jewett BE, Thapa B. Physiology, NMDA Receptor. StatPearls (NCBI Bookshelf, NIH).