Zolbetuximab

Qué es el zolbetuximab

Se trata del primer anticuerpo monoclonal aprobado que tiene como diana la claudina 18.2, una proteína de las uniones estrechas intercelulares cuya expresión, en condiciones fisiológicas normales, queda confinada a la mucosa gástrica diferenciada. Cuando las células epiteliales del estómago sufren transformación maligna, la arquitectura celular se desorganiza y la CLDN18.2 pasa a estar expuesta en la superficie externa de la célula tumoral. Ese cambio topográfico convierte a la proteína en una diana accesible desde el torrente sanguíneo.

El nombre procede de la nomenclatura DCI para anticuerpos monoclonales: el infijo -tu- indica diana tumoral y el sufijo -ximab señala que se trata de un anticuerpo quimérico. Fue desarrollado originalmente por la empresa alemana Ganymed Pharmaceuticals, fundada en Maguncia por los inmunólogos Ugur Sahin y Özlem Türeci, conocidos más tarde por su papel en el desarrollo de vacunas de ARNm. Ganymed fue adquirida por Astellas Pharma en 2016, y los ensayos pivotales de fase III se llevaron a cabo bajo este último patrocinador.

Mecanismo de acción sobre la CLDN18.2

Zolbetuximab se une de forma selectiva a la isoforma 2 de la claudina 18 en la superficie de las células tumorales. Esa unión desencadena dos vías efectoras del sistema inmunitario: la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC), mediada por células NK que reconocen la porción Fc del anticuerpo, y la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC). El resultado neto es la lisis de las células que expresan CLDN18.2 en su membrana.

Conviene señalar que la isoforma 18.1, presente en el pulmón, difiere de la 18.2 en los primeros 69 aminoácidos del extremo N-terminal, diferencia suficiente para evitar la reactividad cruzada del anticuerpo con el tejido pulmonar sano. La expresión de CLDN18.2 también se ha detectado en otros tumores (páncreas, vías biliares), lo que ha abierto líneas de investigación adicionales.

Contexto clínico y ensayos pivotales

La aprobación europea se basó en los resultados de dos estudios aleatorizados de fase III, SPOTLIGHT y GLOW, que incluyeron a pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica localmente avanzado o metastásico, HER2 negativo y con expresión positiva de CLDN18.2. En SPOTLIGHT, la adición de zolbetuximab a un esquema de mFOLFOX6 prolongó la mediana de supervivencia libre de progresión (11,0 frente a 8,9 meses) y la supervivencia global (18,2 frente a 15,6 meses). GLOW confirmó el beneficio con un esquema basado en capecitabina y oxaliplatino.

Aproximadamente el 38 % de los adenocarcinomas gástricos avanzados HER2 negativos presenta expresión positiva de CLDN18.2, proporción que se determina mediante inmunohistoquímica. La EMA ha mantenido la designación de medicamento huérfano para esta indicación.

Preguntas frecuentes

¿A qué debe su nombre el zolbetuximab?

Sigue la nomenclatura internacional para anticuerpos monoclonales. El sufijo -ximab indica que es un anticuerpo quimérico (con regiones de origen murino y humano), mientras que el infijo -tu- identifica una diana tumoral. El código de investigación original fue IMAB362.

¿Qué es la claudina 18.2?

Es una proteína transmembrana de la familia de las claudinas, componentes de las uniones estrechas que sellan el espacio entre células epiteliales. La isoforma 18.2 se expresa casi exclusivamente en la mucosa gástrica diferenciada. En las células gástricas sanas permanece oculta entre las uniones intercelulares, pero la transformación neoplásica altera la polaridad celular y la deja expuesta en la superficie, donde el anticuerpo puede alcanzarla.

¿A qué pacientes va dirigido?

Está indicado en adultos con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica localmente avanzado irresecable o metastásico, siempre que el tumor sea HER2 negativo y exprese CLDN18.2. La determinación de CLDN18.2 se realiza mediante una prueba de inmunohistoquímica validada sobre tejido tumoral.

¿Es lo mismo que la inmunoterapia con inhibidores de punto de control?

No. Los inhibidores de punto de control (anti-PD-1, anti-PD-L1) actúan liberando el freno que el tumor impone a los linfocitos T. Zolbetuximab opera por un mecanismo distinto: marca las células tumorales que expresan CLDN18.2 para que sean destruidas por células NK y por el sistema del complemento. Son estrategias complementarias que actúan sobre brazos diferentes de la respuesta inmunitaria antitumoral.

Referencias

1. Agencia Europea de Medicamentos (EMA). Vyloy (zolbetuximab): EPAR - Medicine overview.
2. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Informe de posicionamiento terapéutico IPT-377: Vyloy (zolbetuximab).
3. Instituto Nacional del Cáncer (NCI). Cáncer de estómago: información para pacientes.
4. Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM). Cáncer gástrico.