Zalcitabina

Qué es la zalcitabina

La zalcitabina es un nucleósido pirimidínico sintético que, una vez fosforilado en el interior de la célula, inhibe la transcriptasa inversa del VIH-1. El mecanismo es compartido con otros fármacos de su clase: la forma activa (ddCTP, el trifosfato de didesoxicitidina) compite con el sustrato natural (dCTP) por incorporarse a la cadena de ADN viral en crecimiento, y al carecer del grupo 3'-hidroxilo necesario para formar el siguiente enlace fosfodiéster, la detiene.

Fue aprobada por la FDA en junio de 1992, convirtiéndose en el tercer antirretroviral autorizado tras la zidovudina (AZT, 1987) y la didanosina (ddI, 1991). En aquellos años la disponibilidad de opciones terapéuticas contra el VIH era tan limitada que cualquier nuevo fármaco representaba una incorporación relevante, por modesta que fuese su eficacia comparada.

Inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa y la primera generación antirretroviral

Los análogos de nucleósido fueron el primer grupo farmacológico eficaz contra el VIH. Todos comparten el mismo principio: mimetizar un nucleósido natural para que la transcriptasa inversa los incorpore al ADN proviral, donde actúan como terminadores de cadena. Lo que los diferencia entre sí son las bases nitrogenadas que imitan (pirimidínicas o purínicas) y el perfil de toxicidad que arrastra cada uno. La zidovudina, la didanosina, la zalcitabina, la estavudina y la lamivudina constituyen esa primera generación.

El problema de la zalcitabina fue su estrecho margen terapéutico. La concentración necesaria para frenar la replicación viral quedaba demasiado cerca de la concentración tóxica para las células del paciente. Esa proximidad se traducía en neuropatía periférica dolorosa (el efecto adverso que más limitó su uso), úlceras orales y, con menor frecuencia, pancreatitis. Gran parte de esa toxicidad se atribuyó a la inhibición de la ADN polimerasa gamma mitocondrial, una enzima de las propias células humanas cuya actividad la zalcitabina perturbaba.

Retirada del mercado

A medida que llegaron antirretrovirales con mejor relación eficacia/toxicidad (sobre todo tras la aparición de los inhibidores de proteasa en 1995-1996 y de los no nucleosídicos), la zalcitabina fue perdiendo su lugar en las pautas de tratamiento. El fabricante interrumpió la producción a finales de 2006. No hubo controversia clínica relevante: a esas alturas, prácticamente ninguna guía terapéutica la incluía ya como opción.

Preguntas frecuentes

¿Qué significan las siglas ddC?

ddC es la abreviatura de 2',3'-didesoxicitidina. El prefijo "didesoxi" indica que la molécula carece de dos grupos hidroxilo en las posiciones 2' y 3' del anillo de ribosa, lo cual es precisamente lo que le confiere su capacidad de interrumpir la síntesis de ADN viral.

¿Se sigue utilizando la zalcitabina en algún país?

No. Desde 2006 no se fabrica ni distribuye en ningún mercado. Hoy existen combinaciones antirretrovirales mucho más eficaces, mejor toleradas y con pautas de administración más sencillas.

¿Por qué producía neuropatía periférica?

La toxicidad sobre los nervios periféricos se relaciona con la inhibición de la ADN polimerasa gamma, la enzima encargada de replicar el ADN mitocondrial. Al dañar las mitocondrias de las células nerviosas, se altera su metabolismo energético y se produce una neuropatía axonal progresiva que puede llegar a ser muy dolorosa e incapacitante.

Referencias

1. Organización Mundial de la Salud. 10 datos sobre el VIH/sida.
2. Broder S. The development of antiretroviral therapy and its impact on the HIV-1/AIDS pandemic. Antiviral Res. 2010;85(1):1-18.
3. Koh WY et al. The antiretroviral 2',3'-dideoxycytidine causes mitochondrial dysfunction. J Biol Chem. 2021;296:100206.
4. MSD Manual. Tratamiento farmacológico de la infección por el VIH.