Xaliproden

Qué es el xaliproden

El xaliproden pertenece al grupo de los agentes neurotróficos de molécula pequeña. Su código ATC es N07XX03, dentro de la categoría de otros fármacos del sistema nervioso. Los factores de crecimiento nervioso de naturaleza proteica no atraviesan la barrera hematoencefálica y requieren administración local. El xaliproden, en cambio, se absorbe por vía oral y accede al sistema nervioso central sin dificultad. Esa ventaja farmacocinética fue precisamente lo que motivó su desarrollo clínico.

Su mecanismo se basa en la activación del receptor 5-HT1A, uno de los subtipos del sistema serotoninérgico. La unión al receptor desencadena la vía de la MAP cinasa (ERK) y estimula la liberación de factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) por parte de los astrocitos. En cultivos de motoneuronas embrionarias, una concentración de 1 µM prolonga la supervivencia celular en proporción similar a la del propio BDNF, según datos publicados por el grupo de Appert-Collin en 2005.

Contexto farmacológico y propiedades neuroprotectoras

Conviene señalar que la relación entre la actividad 5-HT1A y el efecto neurotrófico no fue evidente desde el principio. Los primeros trabajos de Sanofi-Synthélabo, ya en la década de 1990, atribuían la neuroprotección a un mecanismo independiente del receptor serotoninérgico, porque otros agonistas 5-HT1A conocidos (buspirona, 8-OH-DPAT) no reproducían esas propiedades in vitro ni in vivo. Fueron los estudios posteriores con el antagonista selectivo WAY100635 los que demostraron que el bloqueo del receptor 5-HT1A abolía por completo los efectos del xaliproden, tanto sobre la liberación de neurotransmisores como sobre la nocicepción.

En modelos experimentales, el xaliproden también activa las vías PI3K/AKT y ERK en células epiteliales intestinales, donde previene la apoptosis sin inducir proliferación ni migración celular. Este dato llevó a explorar su posible utilidad en la protección de la barrera intestinal en contextos inflamatorios, una línea de investigación que no llegó a la fase clínica.

Ensayos clínicos en esclerosis lateral amiotrófica

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) fue la primera indicación en la que se evaluó el xaliproden. Dos ensayos de fase III, publicados por Meininger y cols. en 2004, incluyeron un total de 2.077 pacientes: 867 recibieron xaliproden en monoterapia (1 o 2 mg al día, vía oral) y 1.210 lo recibieron asociado a riluzol.

Los resultados mostraron un efecto favorable sobre la función pulmonar, visible sobre todo en el estudio de monoterapia, y tendencias positivas en supervivencia. Pero la magnitud del beneficio en supervivencia quedó por debajo del umbral que los ensayos estaban diseñados para detectar. Sanofi presentó una solicitud de autorización ante la Agencia Europea del Medicamento en julio de 2001 y la retiró posteriormente al considerar que la interpretación de los datos era compleja.

Evaluación en enfermedad de Alzheimer y neuropatía por quimioterapia

Entre 2003 y 2007, Sanofi llevó a cabo otros dos ensayos de fase III en enfermedad de Alzheimer leve a moderada, con 1.455 y 1.306 pacientes respectivamente. No se demostró efecto sobre las escalas ADAS-cog ni CDR-SB. Un subanálisis describió menor atrofia hipocampal en un subgrupo, pero el hallazgo no fue suficiente para sostener el programa. El desarrollo se canceló en septiembre de 2007.

Paralelamente se investigó el xaliproden como protector frente a la neuropatía periférica inducida por oxaliplatino en pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Un ensayo de fase III (NCT00305188) incluyó 879 pacientes y evaluó si el fármaco prevenía la neurotoxicidad sensitiva durante el régimen FOLFOX. Esta línea también se abandonó tras la interrupción global del programa de desarrollo.

Preguntas frecuentes

¿De dónde procede el nombre xaliproden?

El nombre xaliproden es la denominación común internacional (DCI) asignada al compuesto. En la literatura farmacológica aparece con frecuencia como SR57746A, el código interno de Sanofi-Synthélabo durante su desarrollo preclínico y clínico.

¿Está aprobado el xaliproden para uso clínico?

No. El xaliproden nunca obtuvo autorización de comercialización en ningún país. Su programa de desarrollo fue cancelado por Sanofi en 2007 tras no demostrar eficacia suficiente en los ensayos de fase III en ELA ni en enfermedad de Alzheimer.

¿Es lo mismo un agonista 5-HT1A que un antidepresivo?

No necesariamente. Los agonistas del receptor 5-HT1A forman un grupo farmacológico heterogéneo. Algunos, como la buspirona, se utilizan en trastornos de ansiedad. El xaliproden se diseñó con un objetivo distinto: aprovechar la activación 5-HT1A para estimular la producción de factores neurotróficos y proteger las neuronas motoras, no para modular el estado de ánimo.

¿Qué diferencia hay entre neuroprotección y neurotrofismo?

El neurotrofismo se refiere a la capacidad de promover el crecimiento, la diferenciación y la supervivencia neuronal; el concepto se asocia a factores como el BDNF o el NGF. La neuroprotección, en cambio, alude a la prevención del daño neuronal frente a una agresión (isquemia, toxicidad, neurodegeneración). El xaliproden combina ambas propiedades en modelos experimentales, lo que lo convirtió en un candidato atractivo antes de que los ensayos clínicos no confirmaran su utilidad práctica.

Referencias

1. Newman-Tancredi A, Gavaudan S, Conte C, et al. 5-HT1A receptors are involved in the effects of xaliproden on G-protein activation, neurotransmitter release and nociception. British Journal of Pharmacology, 2009.
2. Meininger V, Bensimon G, Bradley WR, et al. Efficacy and safety of xaliproden in amyotrophic lateral sclerosis: results of two phase III trials. Amyotrophic Lateral Sclerosis and Other Motor Neuron Disorders, 2004.
3. NCATS Inxight Drugs. Xaliproden. National Center for Advancing Translational Sciences (NIH).
4. MedlinePlus en español. Esclerosis lateral amiotrófica. Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.