Neurodegenerativo

Qué significa neurodegenerativo

La Real Academia Española define neurodegenerativo, en su acepción médica, como lo perteneciente o relativo a la degradación de las funciones neuronales. En la práctica, el término se aplica a cualquier proceso en el que las neuronas mueren de forma progresiva, sin que medie un traumatismo, una infección o un episodio vascular que lo explique de golpe.

La palabra combina neuro-, del griego neuron ('nervio'), con degenerativo, del latín degenerare: apartarse del propio linaje, formado por el prefijo de- ('fuera de') y genus ('linaje, nacimiento'). Aplicado a una célula, degenerar significa perder las cualidades que la definen como tal. Es una metáfora precisa: la neurona se aleja de su propia naturaleza hasta dejar de funcionar y, finalmente, morir.

El mecanismo común: proteínas que se pliegan mal

Pese a la diversidad de enfermedades que agrupa, la neurodegeneración comparte un mecanismo molecular de fondo en la mayoría de los casos: la acumulación de proteínas mal plegadas dentro o alrededor de las neuronas. Una proteína normal se pliega en una forma tridimensional concreta para cumplir su función; cuando ese plegamiento falla, la molécula tiende a agregarse con otras copias defectuosas y forma depósitos insolubles que la célula no consigue eliminar.

A este grupo de enfermedades se las conoce, en conjunto, como proteinopatías. El nombre no alude a los síntomas ni al territorio del sistema nervioso afectado, sino a la proteína protagonista del depósito, un criterio que ha ido ganando peso frente al puramente clínico o anatómico a medida que se descifraban los mecanismos celulares implicados.

El papel de la apoptosis y del sistema ubiquitina-proteasoma

Las células disponen de mecanismos para deshacerse de proteínas defectuosas antes de que se acumulen. El principal está formado por la ubiquitina, una proteína pequeña que marca a las moléculas dañadas para su destrucción en el proteasoma, una especie de trituradora celular. En las enfermedades neurodegenerativas, este sistema de limpieza se ve desbordado o falla directamente, lo que permite que los agregados proteicos persistan y crezcan.

Cuando el daño celular supera un umbral, se activan programas de muerte celular como la apoptosis. No es un fallo del organismo, sino lo contrario: es la respuesta programada con la que el cuerpo elimina las neuronas que ya no funcionan con normalidad. El problema, en la neurodegeneración, es que ese mecanismo se activa de manera sostenida y termina por vaciar regiones enteras del sistema nervioso de neuronas funcionales.

Clasificación según la proteína implicada

Las sinucleinopatías agrupan los trastornos en los que se acumula alfa-sinucleína, entre ellos la enfermedad de Parkinson y la demencia con cuerpos de Lewy. Las taupatías comparten el depósito de la proteína tau y reúnen entidades como la parálisis supranuclear progresiva o algunas demencias frontotemporales. Las amiloidopatías, con la beta-amiloide como protagonista, incluyen la enfermedad de Alzheimer, que de hecho combina depósitos de beta-amiloide y de tau al mismo tiempo.

Un cuarto grupo, las poliglutaminopatías, se debe a la expansión anómala de un tramo repetitivo del ADN que da lugar a proteínas con cadenas de glutamina excesivamente largas; la corea de Huntington es su ejemplo más conocido. La esclerosis lateral amiotrófica, por su parte, se asocia sobre todo a agregados de la proteína TDP-43, presentes también en algunas demencias frontotemporales. Existe además un mecanismo distinto de agregación, el de las encefalopatías espongiformes, en las que una proteína priónica mal plegada induce el mismo plegamiento defectuoso en las moléculas vecinas y se propaga de neurona en neurona.

Qué queda fuera del término

No toda muerte neuronal es neurodegeneración. Un ictus destruye neuronas de forma brusca por falta de riego sanguíneo. Una encefalitis lo hace por la acción directa de un microorganismo o de la respuesta inmunitaria que desencadena. Un traumatismo craneal, por lesión mecánica directa. En los tres casos el daño tiene una causa identificable y, casi siempre, un momento de inicio preciso.

La neurodegeneración, en cambio, avanza durante años o décadas antes de manifestarse, sin un desencadenante único y, en la mayoría de los casos esporádicos, sin que se identifique una causa última. Esa diferencia, abrupta frente a insidiosa, causal frente a multifactorial, es la que sostiene la distinción nosológica entre ambos grupos.

Frecuencia y relación con el envejecimiento

La edad es el principal factor de riesgo para el conjunto de las enfermedades neurodegenerativas: la mayoría son raras antes de los sesenta años y su incidencia crece con fuerza a partir de esa edad. La edad, aquí, no es un factor más entre otros: es el determinante central.

El envejecimiento progresivo de la población mundial explica que estas enfermedades ocupen un lugar cada vez más relevante entre las causas de discapacidad a escala global. Conviven, sin embargo, con formas hereditarias de aparición mucho más temprana, ligadas a mutaciones genéticas concretas y no al simple paso del tiempo.

Preguntas frecuentes sobre neurodegenerativo

¿Es lo mismo neurodegenerativo que neurológico?

No. Neurológico califica cualquier trastorno del sistema nervioso, tenga o no una base degenerativa; neurodegenerativo se reserva para los que cursan con pérdida progresiva de neuronas.

¿Todas las enfermedades neurodegenerativas son hereditarias?

No todas. Existen formas hereditarias, ligadas a mutaciones concretas, y formas esporádicas, mucho más frecuentes, en las que no se identifica una causa genética única.

¿Por qué se clasifican por la proteína y no por la enfermedad?

Durante buena parte del siglo XX, la neurología agrupó estos trastornos según la región del sistema nervioso afectada o según sus rasgos clínicos predominantes. Con el avance de la biología molecular se descubrió que enfermedades de aspecto muy distinto compartían la misma proteína agregada, y que una misma proteína podía depositarse dando lugar a formas clínicas diferentes. El criterio molecular ofrece una explicación mecanicista más sólida, aunque convive todavía con la vieja nomenclatura clínica en el uso diario.

¿Puede haber más de una proteinopatía en la misma persona?

Sí. No es infrecuente encontrar depósitos mixtos, de beta-amiloide y tau a la vez, por ejemplo, lo que complica la separación tajante de estas categorías y sugiere que comparten más mecanismos de fondo de los que a primera vista las distinguen.

Referencias

1. MedlinePlus. Enfermedades neurodegenerativas. Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
2. Neurodegenerativo, neurodegenerativa. Diccionario de la lengua española, RAE.
3. Implicación del estrés oxidativo en las enfermedades neurodegenerativas. PMC.
4. Proteinopatías y clasificación molecular de las enfermedades neurodegenerativas. Biomédica, Instituto Nacional de Salud.