Ubiquitina

Qué es la ubiquitina

Ubiquitina, ubiquinona y ubiquinol comparten la misma raíz latina, ubique, «en todas partes», y ahí termina el parentesco. Mientras las dos últimas son quinonas mitocondriales dedicadas al transporte de electrones, la ubiquitina es una proteína de 76 aminoácidos, con una masa cercana a los 8,5 kilodaltons, presente en prácticamente todas las células con núcleo. Su estructura, compacta y muy conservada, combina cinco láminas beta y una hélice alfa en un plegamiento conocido como beta-grasp. Esa conservación evolutiva es extrema: la ubiquitina humana y la de la levadura de panadería comparten el 96% de su secuencia de aminoácidos, una coincidencia que rara vez se observa entre especies tan alejadas en el árbol de la vida.

Historia de un descubrimiento que no buscaba proteínas para degradar

El hallazgo de la ubiquitina nació de una pregunta sobre el sistema inmunitario, no sobre el reciclaje celular. A finales de los años sesenta, el inmunólogo Gideon Goldstein investigaba polipéptidos del timo capaces de inducir la maduración de linfocitos, a los que llamó primero timina y después timopoyetina. En 1975, su equipo aisló un polipéptido de 8500 de masa molecular que aparecía, con una secuencia casi idéntica, en células animales, en levaduras y en plantas superiores. Le pusieron el nombre provisional de polipéptido inmunopoyético ubicuo, y de esa etiqueta quedó ubiquitina. Nadie relacionó el hallazgo con la degradación de proteínas durante varios años. Hizo falta el trabajo de otro equipo, encabezado por Aaron Ciechanover y Avram Hershko en el Technion de Haifa, con la colaboración de Irwin Rose en Filadelfia, para demostrar a comienzos de los años ochenta que la ubiquitina se conjuga con proteínas destinadas a ser destruidas. El hallazgo les valió el Premio Nobel de Química de 2004.

El sistema de conjugación: E1, E2 y E3

La ubiquitina no se une a sus proteínas diana por sí sola. Necesita una cascada de tres tipos de enzimas que actúan en serie. La enzima E1 activa la ubiquitina consumiendo ATP y la engancha a su propio residuo de cisteína mediante un enlace de alta energía. La E2 recibe esa ubiquitina activada y la transporta hasta la enzima E3, que es quien reconoce específicamente a la proteína que hay que marcar y cataliza la formación del enlace final, entre la glicina carboxiterminal de la ubiquitina y un residuo de lisina de la proteína diana. El genoma humano codifica una sola E1 principal, unas cuarenta E2 distintas y varios cientos de E3. Ahí está la clave de la especificidad de todo el sistema: es la E3, y no la E1 ni la E2, la que decide qué proteína concreta se marca y en qué momento. Las E3 se agrupan, a su vez, en tres grandes familias según el dominio que emplean para catalizar la reacción: RING, HECT y U-box.

Un código de señales: mono y poliubiquitinación

No toda marca de ubiquitina significa lo mismo. Una sola molécula unida a una proteína, sin más, suele regular su localización o su actividad, y es la señal habitual en procesos como la endocitosis de receptores de membrana. Las cadenas de varias ubiquitinas unidas entre sí, la poliubiquitinación, dependen de cuál de los siete residuos de lisina de la ubiquitina sirve de punto de anclaje para la siguiente molécula de la cadena. Una cadena unida por la lisina 48 es la señal clásica de degradación: marca a la proteína para el proteasoma. Una cadena unida por la lisina 63, en cambio, casi nunca lleva a la destrucción; participa más bien en la reparación del ADN, el tráfico intracelular de vesículas y la activación de rutas de señalización inflamatoria. Es el mismo aminoácido, la lisina, en dos posiciones distintas de la misma proteína pequeña, decidiendo destinos opuestos para la célula.

El proteasoma y el destino de la proteína marcada

Una vez formada una cadena de al menos cuatro ubiquitinas unidas por la lisina 48, la proteína queda lista para ser reconocida por el proteasoma, un complejo enzimático en forma de barril que la desenrolla y la corta en fragmentos peptídicos cortos. Las propias moléculas de ubiquitina no se destruyen en el proceso. Unas enzimas llamadas deubiquitinasas las separan de la cadena justo antes de la degradación y las devuelven al fondo común disponible en la célula, un reciclaje necesario porque la ubiquitina, pese a estar codificada por varios genes distintos, es un recurso que la célula no puede permitirse malgastar.

Diferenciación con otras proteínas conjugadoras

La ubiquitina no está sola en su papel de etiqueta molecular. Existen proteínas estructuralmente parecidas, agrupadas bajo el nombre de proteínas de tipo ubiquitina, que se conjugan con otras proteínas mediante una química similar, con sus propias enzimas E1, E2 y E3, pero con consecuencias biológicas distintas. La SUMO regula sobre todo el transporte al núcleo celular y la estabilidad de complejos transcripcionales, sin marcar de forma directa para la degradación. La NEDD8 activa complejos enzimáticos del tipo cullina-RING, un grupo numeroso de E3 ligasas que permanecen inactivas sin ella. Confundir estas proteínas con la ubiquitina es un error habitual entre quienes se acercan por primera vez a la bioquímica de la degradación proteica: comparten plegamiento y mecanismo de conjugación, pero no comparten destino.

Cuando el sistema falla

Las mutaciones que alteran el sistema de conjugación de la ubiquitina tienen consecuencias muy distintas según qué pieza afecten. Un caso bien caracterizado es el gen PRKN, que codifica la enzima E3 llamada parkin. Las variantes patogénicas de PRKN son una causa reconocida de parkinsonismo autosómico recesivo de inicio precoz. Sin una parkin funcional, las mitocondrias dañadas no se marcan correctamente para su eliminación por autofagia, y su acumulación progresiva se asocia a la pérdida de neuronas dopaminérgicas característica de la enfermedad. No es el único ejemplo conocido. La investigación en cáncer, en enfermedades neurodegenerativas y en trastornos del desarrollo ha ido encontrando, con los años, otros genes del sistema de conjugación implicados en procesos patológicos, lo que ha convertido a las enzimas E3 en una diana de interés creciente para el diseño de nuevos fármacos.

Preguntas frecuentes

¿Se escribe ubiquitina o ubicuitina?

Las dos formas remiten a la misma raíz latina, pero solo una se ha impuesto en el uso real. Los grandes corpus de referencia del español apenas registran ejemplos de «ubicuitina», mientras que «ubiquitina» aparece de forma sistemática en la literatura científica y en la prensa especializada. El inglés original, ubiquitin, se adaptó siguiendo el patrón habitual de las voces terminadas en -in.

¿Por qué el descubrimiento se premió con un Nobel de Química y no de Medicina?

Porque el comité valoró ante todo un mecanismo bioquímico, la forma en que la célula marca y destruye sus propias proteínas, más que una aplicación clínica directa. Aaron Ciechanover, Avram Hershko e Irwin Rose recibieron el Premio Nobel de Química de 2004 por describir ese proceso, que hasta entonces se consideraba un asunto secundario frente al estudio de cómo se fabrican las proteínas.

¿Todas las proteínas se degradan por la vía de la ubiquitina?

No. Existe una vía paralela, mediada por los lisosomas, que se ocupa sobre todo de proteínas de vida media larga y de material que llega del exterior de la célula. La vía de la ubiquitina y el proteasoma es, en cambio, la principal responsable de eliminar con rapidez proteínas de vida corta, mal plegadas o que ya han cumplido su función reguladora.

¿Cuántas ubiquitinas hacen falta para marcar una proteína?

Al menos cuatro, unidas entre sí por la lisina 48, si el destino final es el proteasoma. Una sola ubiquitina, sin cadena, ya basta como señal para otros procesos, como la endocitosis.

Referencias

1. The Nobel Prize. The Nobel Prize in Chemistry 2004.
2. Goldstein G, Scheid M, Hammerling U, Schlesinger DH, Niall HD, Boyse EA. Isolation of a polypeptide that has lymphocyte-differentiating properties and is probably represented universally in living cells. Proc Natl Acad Sci USA. 1975.
3. La ubiquitinación: un sistema de regulación dinámico de los organismos. TIP Revista Especializada en Ciencias Químico-Biológicas.
4. Canonical and alternate mechanisms that regulate ubiquitylation by the E3 ligase parkin. Biochemical Society Transactions.
5. Humanterm UEM. Ubicuitina. Plataforma colaborativa de terminología médica.